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TBCR043: Atezolizumab en combinación con carboplatino y desenlaces de supervivencia en pacientes con cáncer de mama triple negativo (CMTN)

MAMA
Ojo a esto: ¡ PRIMICIA !

Fecha

21 dic 2023

Resumen

El CMTN es una enfermedad heterogénea caracterizada por inestabilidad genómica, infiltración inmunitaria y una elevada expresión del ligando 1 de la muerte programada (PD-L1), entendiendo esto, estudios clínicos han evaluado la eficacia del anticuerpos monoclonales (ACm) anti-PD-L1 como el atezolizumab en monoterapia o en combinación con nab-paclitaxel con respuestas duraderas, especialmente en tumores PD-L1-positivos, sin embargo, la combinaciòn de ACm con otras quimios como paclitaxel no han mejorado la supervivencia libre de progresión (SLP) ni la supervivencia global (SG) considerándose que la eficacia del tratamiento anti-PD-L1 puede diferir cuando se combina con diferentes quimioterapias. Por esto el racional del estudio TBCRC 043.

Diseño:


Estudio fase 2, prospectivo, multicéntrico, randomizado, doble ciego, que investiga la eficacia de la eficacia de atezolizumab con carboplatino en pacientes con CMTN metastásico.



Pacientes:


Criterios de inclusión

  • Diagnóstico de cáncer de mama invasivo en estadio clínico IV o metastásico

  • RE negativo (<10%), receptor de progesterona (<10%) y ERBB2 (análisis inmunohistoquímico, ≥0/1 o hibridación fluorescente in situ, <2,0)

  • ECOG 0 a 1

  • Adecuada función hematológica, renal, hepática

  • 0 a 1 tratamientos previos para la enfermedad metastásica

  • No exposición a carboplatino previo en el contexto metastásico o tratamiento inmunooncológico

  • No se estratificó el estado de PD-L1


Criterios de exclusión

  • Compromiso del SNC

  • Dolor no controlado relacionado con el tumor: uso de narcóticos

  • Lesiones sintomáticas (metástasis óseas, metástasis que provoquen pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la aleatorización.

  • Hipercalcemia no controlada

  • Enfermedades malignas distintas del CMTN en los 5 años previos a la aleatorización

  • Terapia anticancerosa concurrente

  • Enfermedad concomitante significativa no controlada


Data:


Desde el 8 de agosto de 2017 hasta el 6 de octubre de 2020 se randomizaron 106 pacientes para recibir atezolizumab más carboplatino (n = 56) o carboplatino (n = 50) 


La edad media fue de 55 (27-79) años, 12 eran afroamericanas/negras (19%). 1 asiáticas (1%), 73 blancas (69%) y 11 de raza desconocida (10%).


La mediana de duración del tratamiento fue de 17.4 semanas para las pacientes que recibieron atezolizumab + carboplatino vs las que recibieron solo carboplatino 15.4 semanas.


La  mediana de seguimiento fue de 8.6 a 12.6 meses con la combinación.


Las tasas de PD-L1 positivos (>1%) fueron similares. Atezolizumab más carboplatino (10 [18%]) y carboplatino (10 [20%]).


La mayoría de los pacientes (87 [82%]) recibieron quimioterapia previa, 35 pacientes recibieron adyuvante sola (33%), neoadyuvante y adyuvante (22 [20%]) o tratamiento metastásico (34 [32%]).


De las que recibieron tratamiento metastásico, 12 pacientes (35%) recibieron tratamiento de primera línea.


De los pacientes que habían recibido quimioterapia previa, 15 (14%) habían (14%) habían recibido previamente un agente platino.



Tratamiento:


Carboplatino IV AUC 6 monoterapia cada 3 semanas


VS


Carboplatino IV AUC 6 en combinación con atezolizumab 1200 mg cada 3 semanas


* Hasta progresión de la enfermedad (PE), toxicidad inaceptable, retiro de consentimiento seguimiento a 3 años.

*En caso de PE se permitió a los pacientes del grupo de carboplatino solo pasar a recibir atezolizumab solo tras someterse a una biopsia metastásica si era seguro.



Desenlace primario:


El corte de datos para la SLP fue en octubre de 2021. En esta fecha, 94 pacientes (88.7%) experimentaron progresión de la enfermedad o muerte y la duración de seguimiento fue de 8.9 (0.9-33.2) y 10.3 (0.9-30) meses para carboplatino y la combinación, respectivamente.


La adición de atezolizumab al carboplatino mejoró significativamente (CRI, 0.66; IC del 95%, 0.44-1.01; log-rank P = 0.05) la SLP.  Atezo + carboplatino  disminuyen el riesgo de progresión o muerte en 34%.


La mediana de la SLP fue de 4.1 (IC del 95%, 2.4 - 7.0) meses con atezolizumab más carboplatino en comparación con 2.2 (IC del 95%, 2.0 - 4.4) meses con carboplatino.



Desenlace 2rio:


En total, 106 pacientes fueron evaluables para la tasa de beneficio clínico (TBC) y ORR a los 6 meses con 7 fracasos del tratamiento debidos a efectos tóxicos/no adherencia.


Con la combinación se logró un incremento del ORR de 8% (95% CI, 3.2%-18.8%) a 30.4% (95% CI, 19.9%-43.3%), la TBC a 6 meses fue de 18% (95% CI, 9.8%-30.1%) a 37.5% (95% CI, 26.0%-50.6%).


La combinación atezo + carboplatino disminuye el riesgo de muerte en 40% (HR, 0.60; 95% CI, 0.37-0.96; P = .03).


El subgrupo de análisis no muestra un beneficio significativo en pacientes con  tumores PD-L1–positivos al adicionar atezolizumab (HR, 0.62; 95% CI, 0.23-1.65; P = .35).


Pacientes con altos niveles de linfocitos infiltrantes de tumores (TILs) (HR, 0.12; 95% CI, 0.30-0.50), alta carga mutacional (HR, 0.50; 95% CI, 0.23-1.06) y quimioterapia previa (HR, 0.59; 95% CI, 0.36-0.95) tuvieron mejor beneficio en la SLP si recibían la combinación, lo mismo que pacientes con obesidad y con más de 125 mg/dL en niveles de azúcar (HR, 0.35; 95% CI, 0.10-1.80).



Seguridad:


El evento adverso (EA) más común fue trombocitopenia, anemia, linfopenia, náuseas, fiebre y aumento de enzimas hepáticas en el brazo de atezo + carboplatino.


Atezo + carboplatino fue asociado con mayor incidencia de EA grado 3/4 serios (41% vs 8%).

Los EA grado 3 relacionados con el sistema inmunitario ocurrieron en 10 pacientes (5%) que recibieron la combinación reportándose casos de colitis, hipotiroidismo, retinopatía y miositis.



Conclusión:


La adición de atezolizumab al carboplatino aumentó significativamente la SLP y la SG en pacientes con CMTN metastásico. 


El aumento de los TIL, mayor TMB, obesidad y niveles de glucosa en sangre no controlados se asociaron a un menor riesgo de progresión.

Referencia

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