TBCR043: Atezolizumab en combinación con carboplatino y desenlaces de supervivencia en pacientes con cáncer de mama triple negativo (CMTN)

Diseño:

Estudio fase 2, prospectivo, multicéntrico, randomizado, doble ciego, que investiga la eficacia de la eficacia de atezolizumab con carboplatino en pacientes con CMTN metastásico.

Pacientes:

Criterios de inclusión

• Diagnóstico de cáncer de mama invasivo en estadio clínico IV o metastásico

• RE negativo (<10%), receptor de progesterona (<10%) y ERBB2 (análisis inmunohistoquímico, ≥0/1 o hibridación fluorescente in situ, <2,0)

• ECOG 0 a 1

• Adecuada función hematológica, renal, hepática

• 0 a 1 tratamientos previos para la enfermedad metastásica

• No exposición a carboplatino previo en el contexto metastásico o tratamiento inmunooncológico

• No se estratificó el estado de PD-L1

Criterios de exclusión

• Compromiso del SNC

• Dolor no controlado relacionado con el tumor: uso de narcóticos

• Lesiones sintomáticas (metástasis óseas, metástasis que provoquen pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la aleatorización.

• Hipercalcemia no controlada

• Enfermedades malignas distintas del CMTN en los 5 años previos a la aleatorización

• Terapia anticancerosa concurrente

• Enfermedad concomitante significativa no controlada

Data:

Desde el 8 de agosto de 2017 hasta el 6 de octubre de 2020 se randomizaron 106 pacientes para recibir atezolizumab más carboplatino (n = 56) o carboplatino (n = 50) 

La edad media fue de 55 (27-79) años, 12 eran afroamericanas/negras (19%). 1 asiáticas (1%), 73 blancas (69%) y 11 de raza desconocida (10%).

La mediana de duración del tratamiento fue de 17.4 semanas para las pacientes que recibieron atezolizumab + carboplatino vs las que recibieron solo carboplatino 15.4 semanas.

La  mediana de seguimiento fue de 8.6 a 12.6 meses con la combinación.

Las tasas de PD-L1 positivos (>1%) fueron similares. Atezolizumab más carboplatino (10 [18%]) y carboplatino (10 [20%]).

La mayoría de los pacientes (87 [82%]) recibieron quimioterapia previa, 35 pacientes recibieron adyuvante sola (33%), neoadyuvante y adyuvante (22 [20%]) o tratamiento metastásico (34 [32%]).

De las que recibieron tratamiento metastásico, 12 pacientes (35%) recibieron tratamiento de primera línea.

De los pacientes que habían recibido quimioterapia previa, 15 (14%) habían (14%) habían recibido previamente un agente platino.

Tratamiento:

Carboplatino IV AUC 6 monoterapia cada 3 semanas

VS

Carboplatino IV AUC 6 en combinación con atezolizumab 1200 mg cada 3 semanas

* Hasta progresión de la enfermedad (PE), toxicidad inaceptable, retiro de consentimiento seguimiento a 3 años.

*En caso de PE se permitió a los pacientes del grupo de carboplatino solo pasar a recibir atezolizumab solo tras someterse a una biopsia metastásica si era seguro.

Desenlace primario:

El corte de datos para la SLP fue en octubre de 2021. En esta fecha, 94 pacientes (88.7%) experimentaron progresión de la enfermedad o muerte y la duración de seguimiento fue de 8.9 (0.9-33.2) y 10.3 (0.9-30) meses para carboplatino y la combinación, respectivamente.

La adición de atezolizumab al carboplatino mejoró significativamente (CRI, 0.66; IC del 95%, 0.44-1.01; log-rank P = 0.05) la SLP.  Atezo + carboplatino  disminuyen el riesgo de progresión o muerte en 34%.

La mediana de la SLP fue de 4.1 (IC del 95%, 2.4 - 7.0) meses con atezolizumab más carboplatino en comparación con 2.2 (IC del 95%, 2.0 - 4.4) meses con carboplatino.

Desenlace 2rio:

En total, 106 pacientes fueron evaluables para la tasa de beneficio clínico (TBC) y ORR a los 6 meses con 7 fracasos del tratamiento debidos a efectos tóxicos/no adherencia.

Con la combinación se logró un incremento del ORR de 8% (95% CI, 3.2%-18.8%) a 30.4% (95% CI, 19.9%-43.3%), la TBC a 6 meses fue de 18% (95% CI, 9.8%-30.1%) a 37.5% (95% CI, 26.0%-50.6%).

La combinación atezo + carboplatino disminuye el riesgo de muerte en 40% (HR, 0.60; 95% CI, 0.37-0.96; P = .03).

El subgrupo de análisis no muestra un beneficio significativo en pacientes con  tumores PD-L1–positivos al adicionar atezolizumab (HR, 0.62; 95% CI, 0.23-1.65; P = .35).

Pacientes con altos niveles de linfocitos infiltrantes de tumores (TILs) (HR, 0.12; 95% CI, 0.30-0.50), alta carga mutacional (HR, 0.50; 95% CI, 0.23-1.06) y quimioterapia previa (HR, 0.59; 95% CI, 0.36-0.95) tuvieron mejor beneficio en la SLP si recibían la combinación, lo mismo que pacientes con obesidad y con más de 125 mg/dL en niveles de azúcar (HR, 0.35; 95% CI, 0.10-1.80).

Seguridad:

El evento adverso (EA) más común fue trombocitopenia, anemia, linfopenia, náuseas, fiebre y aumento de enzimas hepáticas en el brazo de atezo + carboplatino.

Atezo + carboplatino fue asociado con mayor incidencia de EA grado 3/4 serios (41% vs 8%).

Los EA grado 3 relacionados con el sistema inmunitario ocurrieron en 10 pacientes (5%) que recibieron la combinación reportándose casos de colitis, hipotiroidismo, retinopatía y miositis.

Conclusión:

La adición de atezolizumab al carboplatino aumentó significativamente la SLP y la SG en pacientes con CMTN metastásico. 

El aumento de los TIL, mayor TMB, obesidad y niveles de glucosa en sangre no controlados se asociaron a un menor riesgo de progresión.