¿Qué hacer en los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración en fase temprana que han recibido doble o triple terapia?

Respondiendo a la pregunta ¿qué significa falla temprana de tratamiento? comenzó su presentación sobre la secuencia de terapias hormonales después de la intensificación del tratamiento el Dr. Zachery R Reichert, de la escuela de medicina de universidad de Michigan. El dr resalta que la falla terapéutica es una progresión que se da dentro de los 24 meses de recibir una triple terapia y lo comprueba mostrando resultados de estudios como el ARASENS (Darolutamida) y el PEACE-1 (abiraterona con o sin docetaxel) en donde el 70% de los pacientes muestran una recaída a los 2 años.

Además, menciona que factores como las amplificaciones y mutaciones del receptor androgénico (63%), la síntesis tumoral androgénica, las variantes del receptor andrógenico (+ 30%), las alteraciones del receptor androgénico (NCOR1/2, FOXA1, 10% y las vías alternas (PI3K, Wnt, GR) pueden comprometer la eficacia de ciertos medicamentos como los Inhibidor de la Señalización del Receptor de Andrógenos (ARSi).

También dió a conocer el valor de los ARSi comparado con quimioterapia mirando los resultados del estudio CARD en el que el 13.5% de pacientes que reciben ARSI logran una disminución en el valor del PSA del 50% vs 36% en aquellos que recibieron cabazitaxel y recalca como la quimio mejora el dolor en 45% vs 19% con ARSI.

Por lo tanto, concluye que para secuencializar terapias después de intensificar tratamiento y para evitar fallas se debe evaluar muy bien la condición del paciente, no solo desde su estado general, sino verificando las complicaciones que haya tenido con la terapia de elección.

En la segunda intervención, el Dr. Alan Bryce, del City of Hope Cancer Center, habló sobre la orientación para usar el L177u-PSMA-617 y el Radio 223, comenzando con una rápida revisión de la biología de los emisores alfa y beta, destacando las propiedades de los emisores beta con una masa relativa de las partículas de 1, mayor velocidad de la luz (98%) y mayor impacto en el ADN para matar células (100-1000), lo que lo hace más efectivo al permitir una mejor penetración.

Asimismo, a través de los estudios clínicos, mostró el beneficio de eficacia y seguridad del Radio 223 y el Lu-PSMA 617. En el estudio VISION, que compara el Lu-PSMA 617 + el estándar de tratamiento (SOC) vs solo SOC, la combinación disminuye el riesgo de muerte en un 38% (HR 0.62) y disminuye el riesgo de progresión o muerte en un 60% (HR 0.40). En cuanto a la seguridad, la fatiga y las alteraciones hematológicas (anemia 31.8%, trombocitopenia 17.2%, linfocitopenia 14.2% y leucopenia 12.5%) son los eventos adversos más comunes en el brazo de la combinación.

En el estudio ALSYMPCA, donde los pacientes recibieron Radio 223 con la mejor terapia de SOC vs placebo y SOC, la combinación disminuye el riesgo de progresión o muerte en un 34% (HR 0.66) y disminuye el riesgo de morir en un 30% (HR 0.70), con reporte de eventos de seguridad similares a los del estudio VISION. Con estos resultados, el doctor concluye que, aunque no es posible realizar una comparación de los estudios como tal, el hecho de tratar pacientes con estas terapias implica un mayor riesgo de mielosupresión. Por ende, la clave está en manejar la toxicidad reservando la médula ósea de los pacientes con cáncer de próstata, ya que la mielosupresión acumulativa puede llevar a aplasia de la médula.

También revela cómo el Radio 223 tiene un beneficio disminuyendo la progresión de la enfermedad extra esquelética en un 22% en los nódulos linfáticos, 15% en el hígado y 8% en el pulmón. Sin embargo, cuestiona el papel del lutecio en las micrometástasis, indicando que, aunque es un emisor beta, se requiere un mínimo nivel de saturación del ambiente del tumor para lograr la muerte de las células, y esto dependerá del tamaño del tumor. Además, su valor se sigue estudiando, y la teoría menciona que el medicamento ideal para enfermedad micrometastásica debería ser un emisor alfa.

Concluyendo en su exposición que el radio 223 y el lutecio son medicamentos muy diferentes en términos de orientación y propiedades de los isótopos, los impactos en la supervivencia son similares. Se requieren agentes protectores de la médula ósea antes de usarlos, y se deben seguir estudiando las propiedades de ambos medicamentos y verificar la utilidad de los nuevos radioligandos.

Pasando a otras de las conferencias presentadas en este bloque, la evaluación de la eficacia relativa de la orientación del receptor de andrógenos más inhibidor de PARP fue abordada por el Dr. Ravindran Kanesvaran, del National Cancer Centre de Singapur. Comenzó exponiendo el razonamiento detrás de esta combinación, mencionando los estudios Propel, Talapro y Magnitude, presentando sus diferencias en cuanto a las características de los pacientes de cada estudio, las alteraciones genéticas consideradas como criterios de inclusión y otros detalles de diseño. Se centró en los desenlaces arrojados por cada uno de ellos, destacando los desenlaces de SLP y SG en el estudio PROpel, que evalúa Olaparib + abiraterona vs. abiraterona + placebo, la terapia experimental disminuye el riesgo de progresión de la enfermedad en un 50% (HR 0.50) en pacientes con mutación en la reparación por recombinación homóloga (HRRm) y en un 77% (HR 0.76) en pacientes con mutaciones BRCA. También reduce el riesgo de muerte en un 34% (HR 0.66) en HRRm y un 71% (HR 0.29) en mutaciones BRCA.

En el estudio Talapro-2, la combinación talazoparib + enzalutamida disminuye el riesgo de progresión o muerte en un 54% (HR 0.46) en pacientes con HRRm y en pacientes con mutación BRCA en un 77% (HR 0.23). Además, reduce el riesgo de muerte en un 31% (HR 0.69) en HRRm y un 39% (HR 0.61) en mutaciones BRCA en comparación con enzalutamida con placebo.

Y el estudio Magnitude, los pacientes con HRRm tuvieron una disminución de progresión o muerte del 27% (HR 0.73) con Niraparib + abiraterona + prednisona, y aquellos con mutación de BRCA del 47% (HR 0.53). No se encontró una supervivencia estadísticamente significativa en los pacientes con HRRm, pero sí disminuyó el riesgo de muerte en un 23% (HR 0.79) en los pacientes con mutación BRCA en comparación con abiraterona y placebo.

Concluyó destacando que en pacientes con tumores no deficientes en HRR y bajo triple terapia en cáncer de próstata hormosensible metastásico (mHSPC), no hay un papel adecuado para la terapia combinada ARPI + PARPi. Esta combinación es un estándar de tratamiento de primera línea para CPRCm con HRRm o con mutaciones BRCA, y la monoterapia con PARPi es una opción de tratamiento para pacientes con BRCA o HRRm en pacientes con CPRCm posterior a terapia triple en mHSCP. Se deben esperar los resultados de los estudios que vienen en camino ya que seguramente potenciarán el tratamiento de pacientes con CPRCm.

Finalmente, en la ponencia de la Dra. Valerie Fonteyne del Ghent University Hospital se abordó la pregunta de si existe un rol para la radioterapia estereotáctica en pacientes seleccionados con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. La presentación resalta la comparación entre la Radioterapia Externa (EBRT) y la Radioterapia Estereotáctica Corporal (SBRT) en el manejo del dolor.

Según el estudio de Shagal y colaboradores, se evidencia que se logra una respuesta completa al dolor en 26% de los pacientes que reciben SBRT, en contraste con el 17% de aquellos que reciben EBRT y a los 6 meses la respuesta es del 32% vs. 16%, respectivamente.

Además, muestra cómo la SBRT desempeña un papel crucial en la supervivencia libre de metástasis en pacientes con CPRCm con datos del estudio de Pan y col, relevando una mediana de 11 meses en el 50% de los pacientes.

Las conclusiones de su ponencia recalcan como la radioterapia estereotáctica representa un excelente tratamiento analgésico, proporciona un control local destacado, es bien tolerada y extiende el tiempo hasta el siguiente tratamiento. Sin embargo, para su uso en pacientes, se deben realizar estudios clínicos, ya que estas terapias aún se encuentran en investigación y no deberían indicarse fuera de etiqueta.