¿Cuál es el papel de la fracción tumoral del ADN circulante en carcinoma urotelial avanzado?

El cáncer urotelial avanzado (CUA) presenta desafíos significativos en cuanto a su manejo clínico y el diseño de ensayos clínicos debido a su naturaleza agresiva, caracterizada frecuentemente por una progresión rápida de la enfermedad. Si bien los regímenes de quimioterapia (QT) con platino ofrecen control de la progresión de la enfermedad para la mayoría de los pacientes elegibles, las respuestas pueden ser de corta duración y la tolerabilidad suele ser un problema para muchos pacientes. A diferencia de la QT con platino, los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) pueden proporcionar respuestas duraderas, pero solo en una fracción de los pacientes tratados.

La identificación y validación de biomarcadores para personalizar la terapia representan una necesidad crítica no satisfecha en el CUA. La evaluación del ADN tumoral circulante (ctDNA) está establecida como una plataforma de biomarcadores predictivos útil para la selección del tratamiento en múltiples tipos de tumores, incluido el CUA. Además, trabajos recientes muestran que los niveles cuantificados de ctDNA total pueden servir como un poderoso biomarcador pronóstico. Se ha demostrado que una sola medición de la fracción tumoral de ctDNA predice el pronóstico en varios otros tipos de tumores, pero esto aún no se ha investigado en el CUA.

Un estudio propuesto por el Dr. Benjamin Miron del Chase Cancer Center, Temple Health, Philadelphia, tuvo como objetivo evaluar el valor pronóstico de la fracción tumoral de ctDNA en el CUA.

Se investigó una base de datos clínico-genómica de CUA de Flatiron Health-Foundation Medicine (FH-FMI CGDB) en Estados Unidos. Los datos longitudinales retrospectivos se derivaron de registros de salud electrónicos (RSE), y se vincularon con datos genómicos derivados de pruebas de perfil genómico integral (PGI) en la FH-FMI CGDB mediante un emparejamiento determinístico y desidentificado. Los pacientes de la base de datos tenían un diagnóstico confirmado de cáncer de vejiga (CV) o tracto urinario (TU) en estadio IV o positivo para ganglios linfáticos.

La secuenciación de próxima generación basada en captura híbrida se llevó a cabo como parte de la atención clínica de rutina (Foundation Medicine) con el ensayo FoundationOne®Liquid de 70 genes o el ensayo FoundationOne®Liquid CDx de 324 genes. Ambos ensayos evaluaron sustituciones de bases, inserciones/deleciones cortas, reordenamientos/fusiones y variaciones en el número de copias. El nivel ctDNA se cuantificó mediante un método de estimación que combinó dos métodos para la estimación de la fracción tumoral de ctDNA.

Los desenlaces primarios fueron la supervivencia global en el mundo real (SGrw) y la supervivencia libre de progresión en el mundo real (SLPrw) desde el inicio del tratamiento hasta la progresión o muerte por cualquier causa.

Entre el 27 de enero de 2020 y el 9 de febrero de 2023 se llevó a cabo la recolección de las muestras de biopsia líquida. Se incluyeron 83 pacientes, de los cuales el 44% se sometieron a pruebas de PGI de FMI en una biopsia líquida compatible con el cálculo de la fracción tumoral de ctDNA. Las características de los pacientes fueron agregadas y separadas por estado de fracción tumoral del ctDNA y reflejan rasgos de la enfermedad que se sabe que son de importancia pronóstica o clínica según práctica y estudios previos. La fracción tumoral elevada de ctDNA ≥ a 1% se asoció con un peor estado funcional ECOG (P = 0.007), un grado tumoral patológico más alto (grado 2, P = 0.051) y con valores de laboratorio asociados con un mal pronóstico, como la baja albúmina sérica (P = 0.051).

En el análisis los pacientes con fracciones tumorales de ctDNA ≥1% tuvieron un mayor riesgo de progresión en comparación con aquellos con fracciones tumorales de ctDNA <1% (HR 2.01, IC del 95% 1.14-3.56, P = 0.01). El HR ajustado de SLPrw para fracción tumoral de ctDNA ≥ 1% fue de 2.37 (IC del 95% 0.99-5.66, P = 0.05).

Por otra parte, se observó que los pacientes con una fracción elevada de ctADN ≥ 1% tenían un riesgo aumentado de muerte en comparación con aquellos con una fracción de ctDNA <1%, aunque esta diferencia no es estadísticamente significativa (HR 1.71, IC del 95% 0.87-3.36, P = 0.11). También  se realizó un análisis adicional para determinar si la presencia de al menos un 1% de ctDNA tenía un valor pronóstico independiente en comparación con las características clínicas y patológicas utilizadas para evaluar el pronóstico del paciente. Después de ajustar por características basales seleccionadas, el HR de la supervivencia sin progresión (SGrw) para fracción tumoral de ctDNA ≥ 1% fue de 1.55 (IC del 95% 0.57-4.23, P = 0.4) y el HR ajustado fue de 1.96 (IC del 95% 0.84-4.61, P = 0.12).

Además, en el análisis exploratorio, la fracción tumoral de ctDNA con un punto de corte ≥ 10% mostró significativamente peor SGrw y SLPrw ajustada por riesgo [HR 2.24, IC del 95% 1.26-3.96, P = 0.005 y HR 2.04, IC del 95% (1.23-3.38), P = 0.005, respectivamente].

La fracción tumoral de ctDNA mostró una distribución altamente sesgada hacia la derecha en la cohorte de CUA, con una mediana del 7.4% y encontraron una asociación pronóstica consistente con fracción tumoral ctDNA en un amplio rango de puntos de corte potenciales, lo que sugiere que ctDNA TF tiene algún valor pronóstico.

Este estudio sugieren que la ctDNA puede ser un biomarcador prometedor para predecir el pronóstico en pacientes con CUA, especialmente cuando se considera su asociación con características clínicas adversas como un mal estado funcional, grado tumoral alto y niveles bajos de albúmina sérica y cuando se determinan otras variables clínicas y patológicas.

Asimismo resalta la importancia de evaluar las posibles implicaciones clínicas de estos hallazgos, incluida la personalización del tratamiento del cáncer basada en el nivel de ctDNA, especialmente en pacientes dependientes de pronóstico del paciente y agresividad de la enfermedad, vislumbrando que pacientes con fracción de ctDNA <1% pueden ser mejores candidatos a regímenes de tratamiento libres de QT con ICIs que han mostrado tasas de respuesta bajas pero  duraderas con toxicidad tolerable. Por el contrario, puede que pacientes con fracción tumoral de ctDNA ≥ 1% requieran agentes terapéuticos que ofrecen tasas más altas de control de la enfermedad u otras estrategias para intensificar la terapia.

Además, la carga tumoral del ctDNA puede ser útil para validar resultados de secuenciación genómica obtenidos a partir de muestras de biopsia líquida. Los casos con una baja carga son vulnerables a informes de mutaciones para falsos negativos debido a niveles inadecuados de ctDNA en la muestra de sangre del paciente.

Para los pacientes con CUA, esto puede ser útil para evaluar la validez de las llamadas mutaciones negativas en el receptor 2/3 del factor de crecimiento de fibroblastos, dada la disponibilidad de la terapia dirigida aprobada erdafitinib para pacientes susceptibles. 

Al considerar estos hallazgos, se deben reconocer varias limitaciones de este estudio como el tamaño relativamente pequeño de la muestra y la falta de información detallada sobre metástasis y estadificación tumoral, pero a pesar de estas los resultados proporcionan información valiosa sobre el papel de la ctDNA como biomarcador pronóstico en el CUA con el potencial de informar sobre la esperanza de vida esperada de los pacientes, lo que podría facilitar la toma de decisiones terapéuticas personalizadas en el futuro.