Estrategias de respuesta y biomarcadores en estudio para cáncer colorrectal dMMR (deficient mismatch repair) y pMMR (proficient mismatch repair)

El cáncer colorrectal localmente avanzado, aunque a menudo manejado con cirugía y quimioterapia adyuvante, presenta altas tasas de recurrencia (10-30%). Un subgrupo (10-15%) tiene deficiencia en reparación de desajustes de ADN (dMMR), lo que aumenta la carga mutacional y la inmunogenicidad, haciéndolo sensible a los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs). El estudio explora el rol de las ICIs en el entorno neoadyuvante, particularmente para pacientes con tumores dMMR (deficient mismatch repair) y pMMR (proficient mismatch repair), buscando superar las limitaciones de los enfoques actuales.

ICIs en cáncer de colon metastásico

En pacientes con dMMR hay evidencia de sensibilidad a ICIs debido a un microambiente tumoral altamente inmunorreactivo. Ensayos clínicos como KEYNOTE-177 y CheckMate-142 han demostrado que tratamientos con anticuerpos como pembrolizumab o combinaciones de nivolumab e ipilimumab ofrecen mayores beneficios en supervivencia libre de progresión (PFS) y supervivencia global (OS) frente a la quimioterapia estándar, estableciendo a los ICIs como una opción prometedora en el manejo de estos pacientes. El ensayo CheckMate-8HW sigue evaluando estos tratamientos como alternativas de primera línea.

Los pacientes con cáncer colorrectal metastásico con fenotipo pMMR tienen una respuesta limitada a los ICIs, ya sea en monoterapia o en combinación, debido a la baja infiltración de células inmunes en el microambiente tumoral. Sin embargo, combinaciones innovadoras como botensilimab y balstilimab han mostrado eficacia preliminar en subgrupos específicos. Además, enfoques que combinan quimioterapia y bevacizumab, como en el ensayo AtezoTRIBE, han mostrado beneficios prometedores en pacientes con tumores pMMR, particularmente aquellos con altas densidades de células T CD8+ y expresión de PD-L1. Esto sugiere un posible papel para la inmunoterapia combinada en este contexto.

ICIS en cáncer de colon localmente avanzado

No hay datos de ensayos de fase III sobre el uso (neo)adyuvante de ICIs en cáncer colorrectal localmente avanzado, pero estudios como ATOMIC y un ensayo de fase II con tislelizumab están evaluando su eficacia en cáncer de colon dMMR y/o MSI-H.

En cáncer colorrectal dMMR estudios como el NICHE (NICHE-1 y NICHE-2) evaluan nivolumab e ipilimumab logrando una pCR del 68%, respuestas parciales en el 98%, baja toxicidad severa (4%) y sin recurrencias tras 26.2 meses. El ensayo PICC con toripalimab durante 6 ciclos mostró una pCR del 76%, aunque sin anti-CTLA4. La menor prevalencia de síndrome de Lynch en PICC (15% vs. 31% en NICHE) resalta su impacto en la respuesta a ICIs.

Los ensayos en cáncer rectal dMMR han evaluado estrategias neoadyuvantes con anti-PD-1, incorporando vigilancia activa en casos de respuesta clínica completa. Un estudio probó sintilimab durante 12 semanas, extendido a 24 si hubo respuesta clínica, mostrando beneficio clínico. Otro ensayo evaluó dostarlimab durante 6 meses, con respuestas completas, recurrencias tras 17.9 meses de seguimiento sin toxicidades severas.

La duda persistente sobre la terapia neoadyuvante con ICIs es si el tratamiento sistémico en estadios tempranos es necesario, dado que en estadios avanzados puede lograr control a largo plazo. En cáncer colorrectal dMMR, la cirugía sola cura la enfermedad temprana, mientras que en estadios avanzados las metástasis hepáticas son resistentes a ICIs

En cáncer rectal pMMR, la situación es más compleja debido a la incorporación rutinaria de quimioterapia y radioterapia en el manejo estándar. El mayor estudio es un ensayo fase II que probó la adición de pembrolizumab a quimiorradioterapia en pacientes que recibieron FOLFOX previamente. Los resultados mostraron tasas de respuesta patológica completa (pCR) similares en ambos grupos (32% vs. 29%). En contraste, un ensayo posterior con sintilimab mostró tasas combinadas de respuesta clínica completa (cCR) y pCR más altas (44.8% vs. 26.9%). Sin embargo, los efectos de la radioterapia concurrente con ICIs siguen siendo debatidos.

Desafíos

Uno de los principales desafios es obtener suficiente tejido para evaluar el estado MMR y otros biomarcadores de manera eficiente, lo que puede retrasar los resultados. En cáncer colorrectal dMMR, la duración óptima del tratamiento neoadyuvante con ICIs no está definida y faltan protocolos claros para monitorear la respuesta durante el tratamiento y la vigilancia postoperatoria. Además, la presencia de células tumorales viables en los ganglios linfáticos, incluso en pacientes con respuesta patológica completa, plantea dudas sobre la eficacia de las técnicas de vigilancia radiológica en estos casos. La falta de biomarcadores predictivos validados también limita el progreso en este campo.

Oportunidades

Al aprovechar el tiempo entre el diagnóstico y la cirugía, se pueden probar nuevos tratamientos sin retrasar la cirugía ni privar a los pacientes de terapias estándar. Los ensayos actuales se basan en la correlación entre la respuesta patológica y los resultados a largo plazo. La respuesta patológica, ya validada en ensayos como FOxTROT, ha demostrado ser un marcador confiable de riesgo de recurrencia, lo que podría transformar la evaluación de tratamientos como el del cáncer de pulmón

Biomarcadores y su rol

El descubrimiento de biomarcadores es esencial para personalizar el tratamiento del cáncer, especialmente con quimioterapia neoadyuvante y IICIs. Identificar biomarcadores predictivos permite seleccionar pacientes que más se beneficiarán de los tratamientos, mejorando los resultados de supervivencia y abriendo nuevas estrategias terapéuticas.

Los biomarcadores predictivos son clave para entender la respuesta de los pacientes a tratamientos como los ICIs. Mientras que el enfoque tradicional se centraba en "un fármaco, un biomarcador", estudios recientes sugieren que múltiples biomarcadores son necesarios. La integración de tecnologías multi-ómicas ofrece nuevas oportunidades para identificar biomarcadores translacionales.

Los biomarcadores genómicos, como el ADN tumoral circulante (ctDNA), son cruciales para identificar variaciones genéticas asociadas con el riesgo y la respuesta al tratamiento. En el entorno neoadyuvante, estudios como NEST-1 muestran que la eliminación sostenida de ctDNA predice respuestas patológicas, abriendo nuevas posibilidades para modelos predictivos basados en genes.

Los biomarcadores transcriptómicos, basados en el análisis de la expresión génica, ayudan a predecir la respuesta tumoral y la interacción con el sistema inmunológico. En pacientes con CRC, la clasificación de tumores según la infiltración inmune y los perfiles transcripcionales de células T ha mostrado ser útil para personalizar tratamientos, mejorando las respuestas a la terapia.

El análisis proteómico, al evaluar la expresión y distribución de proteínas, proporciona biomarcadores predictivos para la respuesta a los ICIs. El "Immunoscore IC", que mide la infiltración de células T y su proximidad a células PD-L1 positivas, ha mostrado ser útil en estudios como NICOLE y NICHE-1, prediciendo respuestas a tratamientos.

Del artículo original, Desarrollo de biomarcadores.

Barreras para aplicar biomarcadores

Estas incluyen problemas con la validación analítica debido a ensayos de precisión inconsistente y fiabilidad deficiente, lo que limita el número de biomarcadores aprobados. La falta de validación y la escasa reproducibilidad en ensayos clínicos dificultan su uso rutinario. Otros factores como la calidad inconsistente de las muestras, el diseño deficiente de estudios y la degradación de biomarcadores en FFPE (formalin-fixed, paraffin-embedded) complican aún más su implementación. Además, la variabilidad interlaboratorios y la falta de pruebas validadas aumentan las dificultades, aunque los avances en multi-ómiques e inteligencia artificial ofrecen soluciones prometedoras.

Ensayos en curso

Los ensayos en curso buscan mejorar las tasas de respuesta a la inmunoterapia neoadyuvante en el cáncer colorrectal con microsatélites estables (pMMR), abordando factores de resistencia como la densidad inmunosupresora en el microambiente tumoral, la pérdida de función de APC, y mutaciones en KRAS y BRAFV600E. Se están desarrollando terapias combinadas como la quimioterapia con inmunoterapia y agentes dirigidos al VEGF, además de nuevos inhibidores de puntos de control inmunitarios (relatlimab, botensilimab, anti-TIGIT, anti-TIM3). Estos ensayos podrían guiar futuros estudios fase III que comparen estrategias terapéuticas directamente.

Los autores concluyen que el uso de ICIs en pacientes con cáncer colorrectal (CRC) está en expansión, siendo especialmente efectivos en etapas tempranas y en enfermedades dMMR. Se necesitan más investigaciones para lograr respuestas similares en CRC pMMR. Los ensayos en curso podrían convertir la inmunoterapia neoadyuvante en una opción estándar para ambos tipos de CRC y como estos hallagos van encaminados a contribuir en el aprendizaje y la aplicación de la oncología de precisión.