Avances farmacológicos en el tratamiento del cáncer de tracto biliar (CTB)

Al comienzo de su ponencia, la Dra. Do-Youn Oh, del Seoul National University College of Medicine, expuso cómo se ha observado una frecuencia de mutación del BRAF V600 en el 3.6% de los pacientes que sufren CTB. Por ello, se están ejecutando estudios como el ROAR basket, fase 2, multicéntrico, de etiqueta abierta y de un solo brazo, en el que se evalúa la eficacia y seguridad del Dabrafenib y Trametinib en pacientes con estas mutaciones. Este estudio muestra tasas de respuesta objetiva (ORR) de 47 a 51%, con supervivencia libre de progresión (SLP) de 9 meses y supervivencia global (SG) de 14 meses. con eventos de seguridad controlables por lo que se puede pensar en esta dupleta como opción de tratamiento para pacientes con estos tumores y sugiere hacer pruebas de rutina para mutaciones BRAFV600E en CTB. 

Por otra parte, resaltó que la expresión KRAS G12C se presenta en el 1% de los pacientes que tienen CTB y se mencionan los resultados del estudio KRISTAL-1, donde se evalúa la eficacia y seguridad de Adagrasib en monoterapia, que arrojan un ORR de 41.7%, una tasa de control de la enfermedad (DCR) de 91.7%, SLP de 8.6 meses y SG de 15.1 meses, resultados que muestran una actividad clínica prometedora de este tipo de moléculas para el tratamiento de pacientes con mutaciones en este gen. 

Además, la Dra. Do-Youn discutió resultados prometedores de los inhibidores MET 1/2 (Alteraciones en la vía del RAS/RAF/MEK/ERK en el 38.5% de los pacientes con CTB) al tratar con binimetinib, que muestra un efecto antiproliferativo en las células y que si se combina con 5 fluoracilo el efecto se potencializa independientemente de las alteraciones genéticas en las células. Además, la timidina sintasa, relacionada con la resistencia al 5-FU. Por otra parte en estudios fase Ib la combinación de binimetinib + capecitabina en segunda o tercera línea de tratamiento ha resultado en una notable tasa de respuesta global del 20%, SLP de 4 meses, SG de 7.8 meses, considerándose una buena opción de tratamiento. 

En relación con el papel del HER2, la doctora resaltó la importancia de dirigir HER2 en el BTC, donde se conoce que la amplificación es del 5%, la sobreexpresión es del 20% y las mutaciones del 2%. Se han probado una amplia gama de agentes dirigidos a HER2, incluyendo anticuerpos como Zanidatamab (HERIZON BTC 01), Tucatinib + trastuzumab (SGNTUC-019) así como el conjugado anticuerpo-fármaco Trastuzumab-deruxtecan (DESTINY-PT 01 y 02), y se ha observado eficacia tanto in vitro como in vivo, respaldando la idea de que HER2 es un objetivo viable en el tratamiento del CTB. 

La doctora también exploró el potencial de las estrategias para apuntar a las vías de respuesta al daño del ADN (en pacientes con CTB es del 18.5%) verificando que pruebas preclínicas de agentes DDR en monoterapia o en combinación con otros inhibidores demostraron actividad antitumoral y daño de ADN mejorado. La combinación de inhibidores ATR (ceralasertib) más inhibidores PARP (olaparib) ha mostrado SLP de 1 año. Como objetivos emergentes, se discutió sobre tratamientos hacia la Claudina 18.2, el TROP 2 y el B7H4, que están sobreexpresados en muchos pacientes de CTB. 

Estos biomarcadores son el foco de estudios de fase uno y dos, con resultados prometedores que indican su potencial como blancos terapéuticos. A medida que la investigación continúa avanzando, el futuro del tratamiento del BTC se vuelve cada vez más prometedor, con el potencial de mejorar significativamente los resultados de los pacientes. Se espera que el refinar los criterios de selección de pacientes y la exploración de terapias combinadas impulsen avances en este campo.