Tislelizumab, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1, usado como tratamiento de 1ra línea para el carcinoma hepatocelular (CHC)

Una nueva molécula ha demostrado actividad clínica duradera en pacientes con CHC avanzado previamente tratado en el ensayo de fase 2 RATIONALE-208. Se trata de tislelizumab, cuyos resultados llevaron a la investigación de la monoterapia en primera línea. RATIONALE-301 es un estudio clínico aleatorizado, fase 3, multicéntrico, controlado, activo, de grupos paralelos y de etiqueta abierta que se ejecutó desde el 27 de diciembre de 2017 hasta el 2 de octubre de 2019 en 117 centros de Asia, Europa y América del Norte para verificar la seguridad y eficacia de tislelizumab en el CHC avanzado.

Los pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir tislelizumab, 200 mg intravenoso cada 3 semanas o sorafenib tosilato, 400 mg vía oral dos veces al día, hasta deterioro sintomático asociado con la progresión de la enfermedad, efectos tóxicos inaceptables o retiro del estudio.

Dentro de los criterios de inclusión se tenía en cuenta a pacientes mayores de 18 años, sin tratamiento previo de terapia sistémica, con diagnóstico histológico de carcinoma hepatocelular (HCC), ya sea en la etapa C del Barcelona Clinic Liver Cancer o en la etapa B de la enfermedad que no era susceptible de tratamiento locorregional o de un enfoque curativo, o que había progresado después de un tratamiento locorregional, con ECOG 0-1, función hepática de clase A según Child-Pugh y al menos una lesión medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1. Se estratificaron los pacientes según la invasión macrovascular (presente o ausente), la propagación extrahepática (presente o ausente), el ECOG PS (0 o 1), la etiología (virus de la hepatitis C u otro [incluye el virus de la hepatitis B]), la región geográfica (Asia [excluyendo Japón] vs. el resto del mundo).

Se incluyeron en el conjunto de análisis de la intención de tratar (ITT) a 674 pacientes (342 en el brazo de tislelizumab y 332 en el brazo de sorafenib).

En el momento de la fecha de corte de los datos (11 de julio de 2022), el tiempo mínimo de seguimiento del estudio, definido como el tiempo entre la fecha de corte y el último paciente asignado al azar, fue de 33 meses en ambos brazos de tratamiento. Las duraciones medianas del tratamiento fueron de 4.1 meses (rango, 0.6-50.4) y 2.7 meses (rango, 0.0-49.0) en los brazos de tislelizumab y sorafenib, respectivamente. Posteriormente, 185 pacientes (54.1%) en el brazo de tislelizumab y 199 pacientes (59.9%) en el brazo de sorafenib recibieron terapias sistémicas adicionales, incluyendo inmunoterapia en 33 (9.6%) y 87 (26.2%) pacientes, respectivamente.

El estudio cumplió con su objetivo principal de no inferioridad en la supervivencia global (SG) con tislelizumab en comparación con sorafenib en el conjunto de análisis de la ITT (HR, 0.85 [IC del 95.003%, 0.71-1.02]); lo que resalta que tislelizumab disminuye el riesgo de muerte en un 15%. La SG media fue de 15.9 meses (IC del 95%, 13.2-19.7) en el brazo de tislelizumab en comparación con 14.1 meses (IC del 95%, 12.6-17.4) en el brazo de sorafenib.

La tasa de respuesta objetiva fue del 14.3% (n = 49) para tislelizumab frente al 5.4% (n = 18) para sorafenib, y la mediana de la duración de la respuesta fue de 36.1 meses (IC del 95%, 16.8 a no evaluable) vs. 11.0 meses (IC del 95%, 6.2-14.7), respectivamente. La mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 2.1 meses (IC del 95%, 2.1-3.5) vs. 3.4 meses (IC del 95%, 2.2-4.1) con tislelizumab vs. sorafenib (HR, 1.11 [IC del 95%, 0.92-1.33]).

En cuanto a seguridad, la incidencia de eventos adversos (AEs) emergentes del tratamiento fue del 96.2% (325 de 338 pacientes) para tislelizumab y del 100% (n = 324) para sorafenib. Los AEs  relacionados con el tratamiento (TRAEs, por sus siglas en inglés) más comunes con tistelizumab fueron niveles elevados de aspartato aminotransferasa (78 [23.1%]), alanina aminotransferasa (56 [16.6%]) y bilirrubina sanguínea (42 [12.4%]). síndrome eritrodéstesico palmar-plantar (203 [62.7%]), diarrea (127 [39.2%]) y niveles elevados de aspartato aminotransferasa (93 [28.7%]) fueron los TRAEs más frecuentes en los pacientes que recibieron sorafenib.

La monoterapia con tislelizumab demostró una supervivencia global (OS) comparable, además de respuestas objetivas aumentadas y más duraderas vs sorafenib, mientras que la tasa de control de la enfermedad y la mediana de la supervivencia libre de progresión favorecieron a sorafenib. Tislelizumab presentó un perfil de seguridad favorable en comparación con sorafenib, sin señales de seguridad nuevas. Estos hallazgos permiten considerar a tislelizumab como una opción de tratamiento de primera línea para pacientes con carcinoma hepatocelular no resecable.