MARIPOSA-2: Amivantamab y lazertinib muestran beneficios sinérgicos en pacientes resistentes a osimertinib

Diseño:

• En ensayo global

• Aleatorizado

• Fase III

• Evalúa la eficacia y seguridad de amivantamab + quimioterapia (QT) y amivantamab + lazertinib + QT frente a QT en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado con mutaciones en el EGFR

Pacientes:

Criterios de inclusión

• > de 18 años

• Con CPCNP localmente avanzado o metastásico mutado en EGFR (Ex19del o L858R), cuya enfermedad había progresado tras recibir monoterapia con osimertinib. Con metástasis cerebral si la enfermedad intracraneal estaba clínicamente estable, asintomática y en dosis estables de esteroides

• Sin necesidad de tratamiento definitivo previo con radiación o cirugía.

• ECOG 0 o 1

• Previo uso de osimertinib como tratamiento de primera o segunda línea después de un tratamiento previo con inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico de primera o segunda generación como monoterapia.

Data:

• Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2:2:1 para recibir amivantamab + lazertinib + QT, QT sola o amivantamab + QT en ciclos de 21 días.

• La aleatorización se estratificó según la línea de terapia de osimertinib (primera o segunda), la raza (asiática o no asiática) y la historia de metástasis cerebral (sí o no).

• Desde diciembre de 2021 hasta abril de 2023, se evaluaron un total de 970 pacientes, de los cuales 657 fueron aleatorizados para recibir diferentes tratamientos.

• La mayoría de los pacientes recibieron tratamiento, con tasas de cumplimiento del 97% en general.

• Las características demográficas y basales fueron similares entre los tres grupos de tratamiento.

• La duración media del tratamiento varió entre los grupos, con una mediana de seguimiento de 8.7 meses.

Tratamiento:

Amivantamab se administró IV a 1400 mg (1750 mg para un peso corporal ≤80 kg) semanalmente durante las primeras 4 semanas, y luego a 1750 mg (2100 mg para un peso corporal ≤80 kg) cada 3 semanas a partir del ciclo 3 (semana 7).

La primera infusión de amivantamab se dividió en 2 días, con 350 mg en el ciclo 1, día 1 y el resto en el ciclo 1, día 2.

Lazertinib se administró VO a 240 mg diarios.

La QT se administró IV al inicio de cada ciclo, con pemetrexed a 500 mg/m2 administrado en cada ciclo y carboplatino con área bajo la curva 5 durante los primeros cuatro ciclos.

Los tratamientos con amivantamab, lazertinib y pemetrexed se continuaron hasta la progresión de la enfermedad o la falta de beneficio clínico según lo determinara el investigador.

Desenlaces primarios:

• La mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 6.3 meses (IC del 95%: 5.6-8.4 meses) para los pacientes tratados con amivantamab + QT, 8.3 meses (IC del 95%: 6.8-9.1 meses) con amivantamab  + lazertinib QT y 4.2 meses (IC del 95%: 4.0-4.4 meses) con QT.

• Amivantamab + QT disminuye el riesgo de progresión o muerte en un 52% comparado con QT (HR 0.48, IC del 95%: 0.36-0.64, P < 0.001) y amivantamab + lazertinib + QT disminuye el riesgo de progresión o muerte en un 56% comparado con QT (HR: 0.44, IC del 95%: 0.35-0.56, P < 0.001).

• La mediana de la SLP evaluada por el investigador fue de 8.2 meses (IC del 95%: 6.8-10.9 meses) para amivantamab  + QT y 8.3 meses (IC del 95%: 7.1-9.9 meses) para amivantamab + lazertinib  + QT versus 4.2 meses (IC del 95%: 4.0-4.5 meses) para QT. En los que recibieron amivantamab  + QT se disminuye el riesgo de progresión o muerte en 59% (HR: 0.41 (IC del 95%: 0.30-0.54) y la tripleta 62% (HR: 0.38 (IC del 95%: 0.30-0.48).

• El beneficio en la SLP fue consistente en los subgrupos predefinidos para amivantamab + QT y amivantamab + lazertinib + QT, incluyendo la historia de metástasis cerebrales, línea de terapia de osimertinib y tipo de mutación de EGFR.

Desenlace 2rio:

• La tasa de respuesta objetiva fue del 64% para amivantamab + QT, del 63% para amivantamab + lazertinib + QT y del 36% QT con mejoras significativas vs QT para amivantamab + QT (ORRo 3.10, IC del 95%: 2.00-4.80, P < 0.001) y amivantamab  lazertinib + QT (ORR 2.97, IC del 95%: 2.08-4.24, P < 0.001).

• Entre los respondedores confirmados, la duración mediana de la respuesta fue de 6.9 meses (IC del 95%: 5.5 meses-no estimable) para amivantamab  + QT, 9.4 meses (IC del 95%: 6.9 meses-no estimable) para amivantamab +  lazertinib  + QT y 5.6 meses (IC del 95%: 4.2-9.6 meses) para QT.

• La dupleta disminuye el riesgo de muerte en 23%  vs QT (HR: 0.77) y la tripleta en 4% vs QT (HR:0.96) en el momento del primer análisis interino de supervivencia global.

• La mediana de la SLP intracraneal evaluada fue de 12.5 meses (IC del 95%: 10.8 meses-no estimable) para la dupleta, 12.8 meses (IC del 95%: 11.1-14.3 meses) para la tripleta y 8.3 meses (IC del 95%: 7.3-11.3 meses) para QT

• Se realizó un análisis de sensibilidad entre los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales y sin radioterapia cerebral previa, el beneficio de la SLP intracraneal de amivantamab + QT y amivantamab + lazertinib + QT vs  QT fue  consistente con la población general.

• La dupleta disminuye la progresión de la enfermedad intracraneal en 64% y la tripleta en 56% vs QT.

• La mediana de la SLP intracraneal no fue estimable para amivantamab + QT (IC del 95%: 5.6 meses-no estimable) y 11.1 meses para amivantamab + lazertinib + QT (IC del 95%: 7.0-13.5 meses) vs 6.3 meses (IC del 95%: 3.5-8.5 meses) para QT.

Seguridad:

• Los efectos adversos (EA) de grado 3 o superior, principalmente debido a toxicidades hematológicas, fueron reportados por el 72% de los pacientes tratados con amivantamab + QT, el 92% con amivantamab +  lazertinib + QT y el 48% con QT.

• Los EA de grado 3 o superior más comunes (≥10% en cualquier grupo) incluyeron neutropenia, trombocitopenia, anemia y leucopenia.

• El análisis de los recuentos medios de neutrófilos y plaquetas a lo largo del tiempo reveló disminuciones transitorias durante el ciclo 1 seguidas de recuperación para el día 1 del ciclo 2 y estabilización posterior.

• La incidencia de neutropenia febril fue del 2%, 8% y 2% para los brazos de amivantamab + QT, amivantamab + lazertinib + QT y QT, respectivamente.

• Eventos de sangrado de grado 3 o 4 se observaron en el 1% de los pacientes tratados con la dupleta, el 3% con tripleta y el 0% con QT.

• Se observaron EA serios relacionados con el tratamiento en el 32% de los pacientes tratados con amivantamab + QT, el 52% con amivantamab + lazertinib + QT y el 20% con QT.

• Los EA serios relacionados con el tratamiento más comunes (≥5% en cualquier grupo) fueron trombocitopenia, neutropenia y neutropenia febril.

• Las reacciones relacionadas con la infusión ocurrieron en el 58% y el 56% de los pacientes en amivantamab + QT y amivantamab +  lazertinib + QT respectivamente.

• La tromboembolia venosa ocurrió en el 10% con la dupleta, 22% con la tripleta y 5% con QT

• La muerte dentro de los 30 días posteriores a la última dosis ocurrió en el 5%, 10% y 3% de los pacientes tratados con dupleta, tripleta y QT respectivamente.

• Se reportaron interrupciones y reducciones de dosis debido a eventos adversos en una mayor proporción de pacientes en los grupos de tratamiento con amivantamab, en comparación con la QT.

Conclusión:

Los resultados del estudio MARIPOSA-2 demostraron una mejora significativa en la SLP y las tasas de respuesta objetiva con el tratamiento con amivantamab, ya sea solo o en combinación con lazertinib, en comparación con la QT estándar en pacientes con CPCNP mutado en EGFR progresado tras osimertinib. Sin embargo, estos beneficios estuvieron acompañados de un perfil de seguridad menos favorable, con tasas más altas de eventos adversos de grado 3 o superior.