Luces y sombras del pronóstico con la Terapia 177Lu-PSMA para cáncer de próstata

El antígeno específico de la próstata (PSMA) es una metaloenzima de zinc que se expresa en varios tejidos humanos, incluyendo la próstata y el sistema nervioso, pero su sobreexpresión se observa en condiciones patológicas como el cáncer de próstata (CP) y la neovascularización asociada a tumores. Su función fisiológica aún no está completamente esclarecida.

El PSMA adquiere relevancia en la imagenología del CP debido a su sobreexpresión según el grado tumoral y su regulación al alza en la resistencia a la deprivación androgénica. Actualmente, la imagenología PET basada en PSMA se considera apropiada en situaciones específicas de estadificación, reestadificación y en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC). 

PSMA-617 es el ligando de elección para fármacos radiomarcados dirigidos al PSMA en el mCRPC, debido a sus propiedades farmacocinéticas. La experiencia inicial con 177Lu-PSMA mostró una disminución del PSA en ensayos retrospectivos y de fase 2. El ensayo VISION fase III demostró mejoras en la supervivencia con 177Lu-PSMA, lo que llevó a la aprobación de la FDA para su uso en pacientes positivos para PSMA que hayan recibido inhibidores PARP y quimioterapia basada en taxanos.

Sin embargo, a pesar de los resultados prometedores, muchos pacientes no responden al tratamiento con radioligandos y aún se necesitan biomarcadores para optimizar su uso en el cáncer CP. Además, un metaanálisis con 1504 pacientes tratados con 177Lu-PSMA resaltó el papel pronóstico de las metástasis viscerales, que empeoran tanto la supervivencia libre de progresión como la supervivencia global (SG).

En la actualidad, el antígeno específico de la próstata (PSA) es el marcador sérico más utilizado en pacientes con CP. En el tratamiento con 177Lu-PSMA, la respuesta del PSA después del primer ciclo se asoció con una mejor SG. Otros biomarcadores séricos, como la proteína C reactiva, el lactato deshidrogenasa y la relación neutrófilo-linfocito, también se han estudiado por sus implicaciones pacientes con mCRPC y probablemente el efecto de estos factores en el pronóstico es independiente del tratamiento administrado a los pacientes.

Es importante resaltar que el poder caracterizar molecularmente el CP ha transformado el tratamiento. La amplificación del gen AR, detectada en pacientes con mCRPC, es un marcador de resistencia a la deprivación de andrógenos. Estudios han demostrado su relación con una menor respuesta a inhibidores de AR y quimioterapia, así como con una PFS más corta con 177Lu-PSMA.

Por las características teranósticas de las moléculas de PSMA radiomarcadas, la PET de PSMA ha resultado crucial para prever la efectividad de 177Lu-PSMA: las lesiones con un SUV bajo o indetectable podrían no responder a la terapia debido a una baja expresión de PSMA. También, proporciona información sobre la carga tumoral y la avididad de cada lesión, con implicaciones predictivas y pronósticas para los pacientes tratados con 177Lu-PSMA y aunque existen limitaciones y falta de datos prospectivos, los estudios sugieren que la PET de PSMA, sola o combinada con 18F-fluorodeoxiglucosa (FDG), puede ser útil para guiar la terapia en pacientes con mCRPC.

Por otra parte, se sabe que el cáncer de próstata con diferenciación neuroendocrina (CPDN) puede representar hasta el 30 % de los casos en etapas avanzadas, siendo la pérdida de la señal del AR uno de sus principales mecanismos moleculares. La expresión diferencial de PSMA y la supresión del gen FOLH1 podrían explicar la negatividad de PSMA en pacientes con CPDN, mientras que la cromogranina A podría ser un biomarcador pronóstico en el tratamiento con 177Lu-PSMA.

En el contexto de la secuenciación del tratamiento, las terapias previas pueden influir en la eficacia de 177Lu-PSMA. Un análisis post hoc del ensayo VISION no mostró impacto del tratamiento previo. El estudio RALU investigó la secuenciación de 177Lu-PSMA con Radium223, demostrando la viabilidad de secuenciar agentes emisores de partículas alfa y beta.

Las combinaciones de 177Lu-PSMA con otras terapias se exploran en ensayos clínicos. El idronoxil, con propiedades radiosensibilizadoras, se estudió en pacientes con mCRPC que recibían 177Lu-PSMA. Otros fármacos, como olaparib, cabozantinib y pembrolizumab, se están evaluando en combinación con 177Lu-PSMA, mostrando prometedores resultados antitumorales en estudios preliminares. 177Lu-PSMA también se está probando en fases más tempranas de la enfermedad con ensayos clínicos en donde evalúan el papel de 177Lu-PSMA antes de la radioterapia ablativa para el CP oligorrecurrente ensayo de fase II LUST.

Aunque en la era de la medicina de precisión, el 177Lu-PSMA ya se ha convertido en un elemento importante en la lucha contra el cáncer de próstata, es desafiante integrar este medicamento en el algoritmo terapéutico porque quedan muchos aspectos de este medicamento para abordarse, lo que sugiere seguir investigando los beneficios de este tipo de medicamentos en el tratamiento del CP.