Explorando la resistencia adquirida y supervivencia a los inhibidores de la tirosina quinasa en el cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) para ALK

La identificación de las fusiones del gen de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) como un conductor oncogénico en el CPNM ha permitido revolucionar su tratamiento con terapias dirigidas. Estas fusiones se encuentran en el 4-6% de los adenocarcinomas pulmonares, siendo más comunes en pacientes jóvenes con poco o ningún historial de tabaquismo. 

En el CPNM, ALK suele fusionarse con el gen EML4, formando una proteína quimérica activa que estimula vías proliferativas. Existen al menos 12 variantes conocidas de EML4-ALK, siendo las más comunes las variantes 1 (v1) y 3 (v3).

Uno de los desafíos de los inhibidores de la quinasa de tirosina (ITKs) en el CPNM ALK-positivo es la resistencia adquirida que se desarrolla después de unos tres años y se debe a diversos mecanismos tanto en el gen ALK como fuera de él. Mutaciones en TP53, se ha asociado con un peor pronóstico en el CPNM ALK-positivo, al igual que las alteraciones en otros genes supresores de tumores como CDKN2A/B y SMARCA4. Además, el patrón de mutaciones de resistencia adquiridas a ALK puede variar según la variante específica de EML4-ALK presente en el tumor.

Comprender estas características moleculares intrínsecas puede mejorar la estratificación de pacientes para el tratamiento con ITKs de ALK.

Se identificaron 309 pacientes con CPNM avanzado en dos instituciones académicas: el Centro Integral de Cáncer Sidney Kimmel de la Universidad Johns Hopkins y el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering, entre enero de 2010 y diciembre de 2022, y entre marzo de 2005 y agosto de 2021, respectivamente. Estos pacientes eran portadores de fusiones somáticas de ALK, detectadas mediante secuenciación genómica dirigida a tumor primario o biopsias líquidas, así como inmunohistoquímica o hibridación in situ fluorescente. Se revisaron los registros clínicos para determinar características basales, historial de tratamiento y resultados clínicos, con un enfoque en la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG).

Se evaluó la prevalencia de alteraciones somáticas individuales clínicamente relevantes, como mutaciones en TP53, PIK3CA, APC y CTNNB1, pérdida de la función de PTEN, CDK4/6, CDKN2A/B y CCNE, y alteraciones en los niveles de MYC y MET.

Las plataformas más utilizadas fueron MSK-IMPACT, Johns Hopkins Solid Tumor NGS Panel y FoundationOne CDx, entre otras. Se excluyeron pacientes cuyas pruebas de NGS no cubrían una mutación de interés, y se registraron las mutaciones de resistencia de ALK para aquellos pacientes que se sometieron a pruebas adicionales al momento de la progresión de la enfermedad.

Además, se examinaron datos de una base de datos clínica de muestras de plasma procesadas por Guardant Health entre enero de 2017 y abril de 2022, seleccionando muestras de pacientes con cáncer de pulmón y fusiones activadoras de EML4-ALK. Se analizaron mutaciones somáticas y de resistencia de ALK, y se clasificaron las fusiones en variantes basadas en la anotación exon-exon.

El estudio incluyó tanto una cohorte clínica como una cohorte de biopsias líquidas para investigar características basales, variantes de EML4-ALK, mutaciones coexistentes y mutaciones de resistencia de ALK en pacientes con CPNM positivo para ALK. En la cohorte clínica, se identificaron 309 pacientes, principalmente con adenocarcinoma de pulmón, donde las variantes v1 y v3 de EML4-ALK fueron las más comunes. La mayoría de los pacientes recibieron terapia ITKs de primera línea, principalmente alectinib o crizotinib. La cohorte de biopsias líquidas incluyó 1118 pacientes, con una prevalencia similar de variantes v1 y v3. Se identificaron mutaciones coexistentes en TP53 y CDKN2A/B en ambas cohortes.

Se encontró que las mutaciones de resistencia de ALK fueron más frecuentes en pacientes con la variante v3 de EML4-ALK. Las mutaciones de resistencia más comunes fueron G1202R (59.4%) y L1196M (36.1%). Además, se observaron mutaciones de resistencia múltiple en una proporción significativa de pacientes. La clonalidad de estas mutaciones no se asoció con un tipo específico de variante de EML4-ALK.

La mediana de la SG fue de 84.9 meses y la SLP con el primer ITK fue de 29.4 meses. La SLP con crizotinib fue de 12.2 meses y de 42.8 meses con alectinib o brigatinib, lo cual es consistente con los resultados clínicos esperados en pacientes con estos tumores. El estado de la variante EML4-ALK no se asoció con diferencias en la SG. En contraste, se encontró que la variante v3 se asoció con una menor SLP con TKI de primera línea (16.0 meses [IC del 95% 12.2-33.8] vs 32.2 meses [IC del 95% 22.6-NR], HR no ajustado 1.52; IC del 95% 1.03-2.25), respectivamente. Y el efecto se mantuvo cuando se restringió el análisis al subgrupo de pacientes que recibieron alectinib y brigatinib de primera línea (38.6 meses [IC del 95% 15.7-NR] vs 51.2 meses [IC del 95% 37.6-NR], HR no ajustado 1.78; IC del 95% 0.98-3.24) respectivamente.

Las mutaciones coexistentes en TP53 y la pérdida de CDKN2A/B se relacionaron con una SG y SLP más cortas, particularmente en pacientes tratados con ITK de primera línea (HR no ajustado 2.58; IC del 95% 1.62-4.10 y HR 1.93; IC del 95% 1.17-3.17, respectivamente) y (HR no ajustado 1.45; IC del 95% 0.98-2.15 y HR 1.34; IC del 95% 0.86-2.11 respectivamente para las mutaciones en TP53 y CDKN2A/B)

En resumen, el estudio proporciona información crucial sobre la relación entre las variantes de EML4-ALK, las mutaciones coexistentes y las mutaciones de resistencia de ALK, y su impacto en los resultados clínicos en pacientes con NSCLC positivo para ALK, lo que podría tener implicaciones significativas en la selección y el manejo terapéutico de estos pacientes.

Por otra parte aunque la expresión elevada de PD-L1 no se correlacionó con la SG o SLP con el primer ITK, el subgrupo tratado con alectinib o brigatinib mostró una SLP numéricamente inferior (42.8 meses [IC del 95% 30.7-NR] vs NR [IC del 95% 38.6-NR]).

Cabe resaltar que en en el estudio se examinaron datos de la cohorte más grande hasta la fecha de pacientes con CPNM positivo para la fusión del gen ALK, con el fin de comprender mejor las características moleculares y su impacto en la resistencia a los tratamientos y los resultados clínicos.

En general, este estudio proporciona una comprensión más profunda de las características moleculares que influyen en la respuesta a los tratamientos y los resultados clínicos en pacientes con NSCLC positivo para ALK. Los hallazgos resaltan la importancia de considerar la variabilidad genética y molecular en la selección de tratamientos y destacan la necesidad de investigaciones futuras para validar estos hallazgos y desarrollar estrategias terapéuticas más personalizadas.