Estrategias innovadoras en carcinoma de células renales (CCR), la inmunoterapia antes de la nefrectomía

El uso de terapias sistémicas neoadyuvantes contemporáneas para CCR localmente avanzados ha sido evaluado en algunos ensayos clínicos, con el objetivo de facilitar la nefrectomía e intentar mejorar los resultados oncológicos. Los estudios iniciales de terapia neoadyuvante con Inhibidores de la tirosin quinasa (ITK) en este contexto demuestran la seguridad del enfoque y resultados preliminares prometedores con la reducción y/o estadificación a la baja del tumor primario en pacientes con cirugía deficiente y tumores irresecables.

Aunque su seguridad ha sido probada, el enfoque neoadyuvante para inhibidores del punto de control (ICIs) aún está bajo investigación. Una revisión narrativa ejecutada por el Dr.. Alireza Ghoreifi y col permitió determinar la evidencia actual sobre los resultados en pacientes que reciben terapia con ICIs pre nefrectomía para CCR localmente avanzados y CCR metastásico, además de resaltar resaltar los ensayos clínicos en curso en este contexto.

Realizaron una búsqueda bibliográfica utilizando el Registro Central de Ensayos Controlados de Cochrane, ClinicalTrials.gov y PubMed, así como reuniones relevantes de sociedades médicas (por ejemplo, la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica, la Sociedad Europea de Oncología Médica [ESMO], la Asociación Estadounidense de Urología, la Asociación Europea de Urología y la Sociedad de Oncología Urológica) para estudios, artículos y resúmenes publicados antes del 31 de enero de 2023.

Justificación para la terapia neoadyuvante

Se han propuesto varios beneficios potenciales para la terapia sistémica neoadyuvante o prenefrectomía en pacientes con CCR avanzado. Sin embargo, aún existen algunas preocupaciones que deben considerarse antes de comenzar cualquier terapia sistémica prenefrectomía.

Reducción de la carga tumoral y mejora de los resultados quirúrgicos

En el entorno metastásico, la práctica actual favorece la consideración de la nefrectomía consolidativa tras la terapia sistémica inicial, debido a altas tasas de respuestas completas del 16% observada en diferentes ensayos clínicos fase 3 basados en ICIs. En RCC localmente avanzados, terapias neoadyuvantes, como TKIs, muestran reducción tumoral significativa, permitiendo cirugías menos invasivas y modificando el enfoque quirúrgico.

Por otro lado, en CCR localmente avanzados, la justificación científica para el uso de terapia neoadyuvante se basa en estudios de terapias sistémicas no basadas en IPCI. Los inhibidores de tirosina quinasa (ITK) neoadyuvantes han mostrado reducciones del tamaño tumoral del 10% al 25% y respuestas parciales del 5% al 57% según los criterios RECIST. Además, el uso de axitinib neoadyuvante ha demostrado una reducción del 35% en el nivel de trombo tumoral venoso y una reducción del 75% en la longitud del trombo, lo que puede facilitar una cirugía menos invasiva en pacientes con trombo tumoral. Estos hallazgos respaldan la posibilidad de modificar el enfoque quirúrgico hacia técnicas menos invasivas, como la nefrectomía parcial en tumores complejos, lo que puede mejorar los resultados quirúrgicos y la resecabilidad de los tumores previamente considerados irresecables.

Biología tumoral y ventajas en la supervivencia

Los regímenes basados en ICI ofrecen beneficios oncológicos significativos en CCR metastásico y se buscan resultados similares en CCR localmente avanzado con inmunoterapia neoadyuvante. La eficacia de los regímenes basados en ICIs se respalda con evidencia de nivel I en donde la terapia neoadyuvante elimina depósitos tumorales micro metastásicos que colocan a los pacientes en riesgo de recurrencia distante después de la cirugía. Además, la respuesta del tumor primario a la terapia, así como los datos de sangre periférica y muestras de biopsia o resección, pueden ser pronósticos de los resultados a largo plazo de una terapia específica en pacientes que son respondedores frente a no respondedores, lo que potencialmente informa la selección de terapia sistémica adyuvante adicional.

Argumentos en contra de la terapia neoadyuvante

La terapia prequirúrgica con los ICIs plantea preocupaciones por los efectos adversos relacionados con la inmunoterapia (AEs), que pueden retrasar o impedir la cirugía y aumentar el riesgo de complicaciones postoperatorias. Un estudio comparativo mostró que el uso de terapia dirigida prequirúrgica se asoció con un aumento del riesgo de complicaciones a los 90 días, incluidas complicaciones múltiples y de la herida. Además, se observó un mayor riesgo de fuga de orina en la nefrectomía parcial después de terapia con ITK. Estas consideraciones subrayan la importancia de evaluar cuidadosamente el balance entre los beneficios terapéuticos y los riesgos potenciales al considerar la terapia prequirúrgica con IPCI en pacientes con enfermedad localizada.

Terapia neoadyuvante con ICIs en CCR localmente avanzado

Monoterapia

Pembrolizumab:  Un ensayo de fase 1 investigó pembrolizumab neoadyuvante (cada ciclo de 3 semanas durante hasta 2 ciclos) en CCR en estadio T1b o superior, con los puntos finales principales de seguridad y eficacia de pembrolizumab, así como el cambio en la infiltración linfocítica. Este ensayo reclutó solo a 10 pacientes y fue terminado debido a un bajo reclutamiento.

Nivolumab: Dos ensayos prospectivos validaron la seguridad y viabilidad de nivolumab neoadyuvante en CCR no metastásico, sin retrasos quirúrgicos importantes y AEs inmunorrelacionados aceptables. El primer ensayo (NCT02575222) mostró tasas de supervivencia libre de metástasis (SLM) y Supervivencia global (SG) a 2 años del 85% y 100%, respectivamente. El segundo ensayo (NCT02595918) se detuvo prematuramente, con una tasa de viabilidad del 94% y una mediana de supervivencia libre de recurrencia (SLR) a 1 año del 82%. El ensayo de fase 3 PROSPER RCC comparó nivolumab perioperatorio con observación en pacientes con CCR localizado o localmente avanzado. Con una mediana de seguimiento de 16 meses, la SLR fue similar entre los grupos, aunque el ensayo se cerró tempranamente debido a la falta de eficacia. Análisis adicionales podrían proporcionar información sobre el papel de nivolumab neoadyuvante.

Terapia de combinación

Un estudio de fase 1b evaluó durvalumab neoadyuvante o adyuvante con o sin tremelimumab en CCR localizado de alto riesgo, demostrando que el durvalumab perioperatorio es seguro, aunque la adición de tremelimumab aumenta los efectos tóxicos. Un ensayo de fase 2 con sitravatinib más nivolumab mostró eficacia y seguridad en CCR localmente avanzado. Además, el ensayo NEOAVAX evaluó imatinib y avelumab neoadyuvantes, con una respuesta parcial del 30% y una tasa de recurrencia del 32%. Otros 3 ensayos prospectivos utilizan inmunoterapia neoadyuvante en CCR no metastásico (PROBE)-S1931, (NORDIC-SUN) con SG de mínimo 3 meses.

Terapia con ICIs prenefrectomía para CCR metastásico primario

Según las pautas, la terapia de combinación basada en ICIs adaptada al riesgo es el tratamiento de primera línea para CCRm. La nefrectomía citorreductora (CN) diferida se ofrece a pacientes con respuesta adecuada a la terapia sistémica o síntomas molestos. Sin embargo, el momento óptimo y los criterios de selección para la nefrectomía diferida no están claros. Los datos actuales son principalmente retrospectivos; se esperan ensayos en curso para aclarar este tema.

Estudios retrospectivos

Los estudios retrospectivos sobre terapia con ICIs prenefrectomía en CCR metastásico revelan tasas prometedoras de respuesta en sitios primarios y metastásicos, aunque los riesgos de EAs inmunorrelacionados y progresión durante la terapia aún no están completamente definidos. Con base en criterios RECIST, tasas de respuesta completa del 10% al 50% en sitios metastásicos y del 8% al 30% en sitios primarios han sido observadas. Por ejemplo, en un estudio con nivolumab más ipilimumab, se reportaron tasas de respuesta objetiva y patológica completas del 51% y 10% respectivamente, con un 59% de pacientes experimentando EAs de grado 3 o superior. 

Otro estudio mostró tasas de respuesta del 50% y 16.7% respectivamente, con tasas de supervivencia libre de progresión (SLP) y SG altas. Además, un estudio multicéntrico reveló que la mediana de SG fue más alta en pacientes con CN diferida, aunque no fue estadísticamente significativa.

Estudios prospectivos y ensayos en curso

Ensayos fase 2 como el ADAPTER48 investigó la seguridad y eficacia del nivolumab antes de la CN en pacientes sin tratamiento previo con CCR metastásico. En este ensayo, los pacientes recibieron 4 ciclos de nivolumab cada 2 semanas seguidos de nefrectomía en aquellos que respondieron al tratamiento, mientras que los pacientes que no respondieron continuaron con nivolumab hasta la progresión de la enfermedad, logrando una tasa de respuesta objetiva del 37%  con una mediana de seguimiento de 12 meses. Los resultados finales de este ensayo están pendientes. Hay otros 6 ensayos en curso incluidos 2 ensayos de fase 3 (PROBE-S193150 y NORDIC-SUN51) cuyos resultados aún no se han informado.

Nefrectomía después de la terapia con ICIs

Desenlaces preoperatorios

Este tema plantea desafíos debido a las posibles reacciones inmunorrelacionadas en los riñones y tejidos circundantes. En un estudio de fase 1 con 17 pacientes tratados con nivolumab neoadyuvante, no se observaron cambios en los planos de tejido durante la cirugía, con solo una complicación intraoperatoria y una tasa de complicaciones postoperatorias del 29.4%. En el ensayo NEUVAX de fase 2 con axitinib y avelumab neoadyuvantes, 8 de 40 pacientes (20%) experimentaron complicaciones postoperatorias, 2 de las cuales fueron de grado 3.

Aunque la terapia de combinación basada en ICIs es la norma de tratamiento de primera línea para el CCR metastásico,  hay datos limitados sobre la seguridad y eficacia de la nefrectomía en estos pacientes. En una serie de casos de Singla y col el 36% de los pacientes desarrollaron complicaciones de alto grado dentro de los 90 días posteriores a la cirugía. Pignot y Graafland también observaron dificultades quirúrgicas debido a reacciones inflamatorias y fibrosis intraoperatorias, con cambios inflamatorios en el 73.3% y fibrosis en el 71% de los pacientes, respectivamente. La necesidad de tiempo y habilidad adicional durante la cirugía fue señalada por Reimers y colegas.

Sin embargo, series de casos posteriores han confirmado la viabilidad y seguridad de la nefrectomía post ICIs tanto en entornos abiertos como mínimamente invasivos. Gross informó una serie de 232 pacientes sometidos a CN, de los cuales 30 fueron llevados a CN diferida, sin datos detallados sobre complicaciones perioperatorias. Ghoreifi reportó la viabilidad de la nefrectomía post ICIs en 113 pacientes, con una tasa de complicaciones postoperatorias similar a otras series.

En un estudio de 33 pacientes con CCR y trombo venoso, Ghoreifi mostró la viabilidad de la nefrectomía y trombectomía con un tercio de los pacientes mostrando un tumor no viable en el trombo. La tasa de complicaciones a los 90 días fue del 27%, con dos tercios de EAs de alto grado.

Aunque los estudios retrospectivos han arrojado luz sobre la seguridad de la nefrectomía post ICIs, se necesitan más investigaciones para comprender completamente los riesgos y beneficios de este enfoque en el tratamiento del CCR metastásico.

Selección de Pacientes

La selección de pacientes para la nefrectomía diferida en el tratamiento del CCR metastásico es crucial, pero aún no está bien definida. Los estudios sugieren que pacientes con ciertos factores de riesgo, como enfermedad avanzada y síntomas sistémicos, podrían no beneficiarse de la cirugía. Sin embargo, se necesitan más investigaciones para validar estas conclusiones. La histología sarcomatoide de estos tipos de tumores puede requerir un enfoque diferente, priorizando la terapia sistémica sobre la cirugía. Los criterios actuales para la selección de pacientes para la nefrectomía diferida no son los más adecuados, ya que se basan en poblaciones generales de CCR y no consideran específicamente la respuesta a la inmunoterapia. Estudios retrospectivos resaltan que la decisión de la nefrectomía diferida puede depender en gran medida de la evaluación del cirujano y tiende a involucrar a pacientes con riesgo favorable o intermedio que responden bien al tratamiento inicial.

El estudio concluye resaltando la viabilidad y seguridad de la nefrectomía diferida post-inmunoterapia en CCR metastásico, aunque su realización es compleja y requiere centros especializados. La indicación y el momento de la nefrectomía aún no están claros, dependen del médico y la decisión del paciente y se deben esperar resultados más contundentes que permitan guiar la terapia neoadyuvante en CCR no metastásico.