Estrategias de tratamiento actuales y futuras después de los inhibidores CDK4/6 para pacientes con cáncer de mama avanzado RH+/HER2-

Los tres inhibidores CDK4/6 que están actualmente siendo usados en primera línea para el tratamiento de cáncer de mama con ER+/HER2- son considerados el estándar de cuidado por sus beneficios clínicos y de seguridad en enfermedad endocrino sensible y resistente. El reto del oncólogo es considerar cuál será la mejor secuenciación de tratamiento y qué estudios complementarios realizar cuando el paciente es resistente a esas terapias. 

Rebiopsiar, usar pruebas moleculares, solicitar nuevas imágenes diagnósticas, tener claras las definiciones de resistencia primaria y secundaria, así como sospechar nuevas mutaciones (PI3K, AKT, mTOR, RAS) están dentro de las opciones a tener en cuenta. Por otra parte, la mutación ESR1 es una de las más usadas hoy en día para identificar un mecanismo de resistencia adquirido.

Así que las guías recomiendan terapia endocrina con fulvestrant y realización del test para evaluar mutaciones germinales (BRCA 1 y 2, PALB2). Si no hay fallo de órgano y la supervivencia libre de progresión (SLP) fue prolongada con terapia endocrina y CDK4/6, considerar everolimus + exemestano o fulvestrant en monoterapia. Si el paciente es PIK3 positivo, considerar alpelisib con fulvestrant; si ESR1+, usar elacestrant; y si tiene mutaciones germinales, considerar inhibidores PARP.

Con estudios como el MANTAIN se verificó que no hay beneficio de rechallenge con inhibidores CDK4/6, mientras que el BOLERO-2, que combinó everolimus y exemestano en pacientes que no habían recibido inhibidores de CDK4/6, tuvo una mediana de SLP de 7.9 vs. 3.2 meses con placebo + exemestano. En pacientes que recibieron CDK4/6 previamente, un estudio de mundo real evidencia que la mediana de SLP puede llegar a solo 4.3 meses.

Por otra parte, los beneficios clínicos del estudio SOLAR-1 en marcha para pacientes con mutación PIK3CA muestran que el 94% de los pacientes no habían recibido inhibidores CDK4/6 y recibieron alpelisib + fulvestrant vs. placebo + fulvestrant, alcanzando una mediana de SLP de 11 vs. 5.7 meses respectivamente. La dupla disminuye el riesgo de progresión o muerte en un 35%.

También, el estudio CAPItello 291 estudia los beneficios de capivasertib + fulvestrant vs. placebo + fulvestrant, donde el 70% de los pacientes habían estado expuestos a inhibidores de CDK4/6 en primera línea. La terapia experimental con capivasertib + fulvestrant disminuye el riesgo de progresión o muerte en un 50% de los pacientes, logrando una mediana de SLP de 7.3 vs. 3.1 meses.

Los estudios permiten determinar que la eficacia de 2L con regímenes de terapia endocrina en pacientes con cáncer de mama avanzado RH+/HER2- sin previo tratamiento con inhibidores CDK4/6 es significativa para los resultados de SLP, mientras que si los pacientes son expuestos a inhibidores CDK4/6 previamente, la SLP se ve afectada, especialmente en pacientes con mutación ESR1. Por lo tanto, se debe prestar atención a esta subpoblación.

Por último, destacar que el perfil de seguridad de las combinaciones de los estudios evaluados es adecuado y que los eventos adversos que se presentan son manejables.

Para terminar, se estudian diferentes ensayos clínicos para pacientes con cáncer de mama y mutación ESR1, como el EMERALD de elacestrant vs. el estándar de tratamiento con terapia endocrina en pacientes que recibieron previamente inhibidores CDK4/6. La terapia experimental muestra una disminución del riesgo de progresión o muerte en el 45% de los pacientes. Si se analiza la eficacia de elacestrant vs. fulvestrant, la mediana de SLP es de 40.8 vs. 20.8 meses respectivamente, con una reducción del riesgo de progresión o muerte del 55%. Además, se demuestra que el uso de elacestrant es bien tolerado y no se relaciona con eventos adversos significativos.

Así que se concluyen que se recomienda para segunda línea tratamientos con secuenciación de monoterapia con terapia endocrina o en combinación con regímenes de terapia endocrina basada en resultados de biomarcadores.