¿Cuál es el papel de la inmunoterapia en el Sarcoma 2024?

Aunque a comienzos del siglo 20 no había un buen control regulatorio y no se conocía la naturaleza del sarcoma, en la actualidad hay factores que mejoran la eficacia de la inmunoterapia del tumor, considerándose importante entender la inmunogenicidad con la interacción tumor - antígeno porque en los sarcomas este complejo tiene baja calidad y el microambiente tumoral, porque los sarcomas tienen un entorno tumoral frío e inmunosupresor.

La mediana de carga mutacional tumoral para los subtipos de sarcoma es baja (2.5) a través de todos los subgrupos de sarcoma; sin embargo, el 5% de los pacientes que tiene alta carga mutacional en el sarcoma pueden ser prescritos con inmunoterapia según la FDA.

El liposarcoma desdiferenciado (DDLPS), el sarcoma pleomórfico indiferenciado (UPS) y el mixofibrosarcoma (MFS) tienen un alto infiltrado inmunológico que los hace candidatos para inmunoterapia. Estudios como el de Tawbi et al. Lancet Oncol 2017, D’Angelo et al. Lancet Oncol 2018 y Toulmonde et al. JAMA Oncol 2018 han mostrado beneficios en la ORR, UPS 18%, Liposarcomas 5% y MFS 16%.

El análisis de un ensayo fase 2 dirigido por el doctor Antonie Italiano, reporta tasa de ORR del 15.1% en sarcomas de esos subtipos con tratamiento anti PD1 y anti PDL-1 y se resalta el valor de esas terapias diana en tumores como Linfoma no Hodgkin (65-85%), carcinoma renal (20%), cáncer de vejiga (25%) entre otros.

También se ha visto que la inmunoterapia funciona en subtipos específicos de sarcoma como el angiosarcoma cutáneo por su alta carga mutacional y su inmunogenicidad. En el sarcoma alveolar de partes blandas con terapias como Novilumab se alcanzan medianas de supervivencia libre de progresión mSLP de 6 meses, con Durvalumab/tremelimumab mSLP de 34.23, conGeptanolimab mSLP de 6.9meses y con Toripalimab mSLP de 11.1 meses.

La doctora Maud Toulmonde, presentó también datos del estudio el fase 2 PEMBROSARC que revela un ORR de 30% en sarcoma de tejido blando con estructuras linfoides terciarias (TLS), pacientes con TLS positivo y respondedores tienen una mSLP de 13.8 meses vs no respondedores de 2.6 meses.

Resalta que el futuro del tratamiento del sarcoma se debe basar en dos premisas: la primera en como mejorar la inmunogenicidad con antígenos y la segunda como modular el microambiente tumoral con terapia dirigida.

Menciona que actualmente, hay estudios que combinan la inmunoterapia con la QT:

El SAINT en que utiliza el trabectedin + nivolumab + ipilimumab en primera lìnea de pacientes con sarcoma, con un ORR de 25.3% y SLP de 6.7 meses.  El estudios fase II de Pembrolizumab en combinación con Doxorrubicina en Sarcoma de Tejidos Blandos Metastásico e Irresecable que revela un ORR de 36.7% y una SLP de 5.7 meses. Presentò data sobre un ensayo de fase 2, brazo único y abierto, de doxorrubicina más zalifrelimab, con balstilimab con ORR de 33.3% y 6.1 meses de SLP y el ensayo del grupo español de investigación en sarcomas (GEIS) ImmunoSarc2 que evalúa la combinación de doxorrubicina y dacarbazina más nivolumab en el tratamiento de primera línea del leiomiosarcoma avanzado con reporte de ORR de 56% y SPL de 8.7 meses.

También hay estudios de combinaciones de inmunoterapia con inhibidores de tirosina quinasa (TKI), de un solo brazo como el fase dos de Pazopanib y Durvalumab para el sarcoma de tejidos blandos metastásico con un ORR de 30.4% y SLP de 7.7 meses, el estudio de Axitinib más pembrolizumab en pacientes con sarcomas avanzados, incluido el sarcoma alveolar de tejido blando con ORR de 25% y SLP de 4.7 meses y el estudio de Cabozantinib + Nivolumab para el tratamiento de angiosarcomas cuya ORR en los  cutáneos es de 54% y los no cutáneos es de 66%.

Así que entendiendo la condición del sarcoma como un tumor frío, es necesario convertirlo a caliente y varios estudios logran modificar el  microambiente de este:

El fase dos que combina el Talimogene laherparepvec (T-VEC), inmunoterapia viral ,  con pembrolizumab que incluyó a 20 pacientes logrando una ORR de 35% con una mSLP de 17.1 semanas y mediana de tiempo de respuesta de 14.4 semanas. Igualmente el estudio fase 2 de JX-594 intratumoral combinado con avelumab y dosis baja de ciclofosfamida que ha mostrado beneficios en eficacia.

Además, hay aproximadamente 10 estudios que combinan radioterapia (RT) e inmunoterapia para lograr modificar el microambiente tumoral dando a conocer el estudio randomizado no comparativo, fase 2 de inhibidores de puntos de control (Nivolumab e ipilimumab) y RT en pacientes con sarcoma pleomórfico no diferenciado cuyo desenlace primario fue la respuesta de hialinización patológica > 30 % reflejando que en los respondedores en el brazo de solo Nivo esta fue de 100% y con Nivo+ipi fue de 75%.

Por último durante su presentación la doctora expone las nuevas perspectivas en inmunoterapia para el tratamiento del sarcoma como la SPEAR T cells, diseñadas para atacar antígenos específicos, en donde se utiliza células T CD4 y CD8 autólogas modificadas genéticamente para expresar un TCR con afinidad mejorada, dirigido a péptidos restringidos por HLA-A2 (NYESO1, MAGEA4, etc.). En el estudio SPEARHEAD 1 se reporta una mSLP general de 3.8 meses (IC del 95%: 2.8-6.4). De los 17 (38.7%) pacientes con sarcoma sinovial que mostraron respuesta RECIST, la mSLP fue de 14.3 meses y la probabilidad de SLP a los 24 meses fue del 20%. Hasta el momento no se ha alcanzado la mediana de SG.

La doctora concluye su presentación poniendo en la mesa la necesidad de ejecutar estudios randomizados en donde se evalúen biomarcadores que permitan hacer un mejor abordaje terapéutico del sarcoma.