Combinaciones con inhibidores de MDM2 en sarcoma

“A medida que van apareciendo fármacos para tratar el sarcoma, es bueno empezar a diseccionarlos para que podamos saber qué hacer”. Así comenzó su presentación el doctor William Tap, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nueva York, donde dio a conocer las combinaciones actuales de los inhibidores del MDM2 en Sarcoma.

P53 es como el guardián del ADN en nuestras células. Cuando el ADN se daña, p53 se activa y detiene el crecimiento celular para que la célula pueda revisar y arreglar el daño. Si el daño es grave y no se puede reparar, la célula se detiene y envejece en lugar de morir. Sin embargo, la proteína MDM2 puede desactivar p53, permitiendo que las células dañadas sigan creciendo. Los científicos han desarrollado medicamentos llamados inhibidores de MDM2, como Milademetan y Brigimadlin, para ayudar a mantener activa la función protectora de p53 y detener el crecimiento de tumores, especialmente en el sarcoma.

Estudios fase II están en marcha para estudiar el valor de Milademetan. Sin embargo, el desafío fue los efectos adversos, como la trombocitopenia. Los investigadores en el campo del sarcoma buscaron la forma de optimizar la eficacia, trabajaron en la dosificación y el mecanismo de acción de manera manejable. Logrando supervivencias libres de progresión (SLP) de 7.2 meses. Por otra parte, en el estudio fase 3 MANTRA la mediana de SLP fue de 3.6 meses vs. 2.2 meses (SOC) para trabectedina logrando solo disminuir el riesgo de progresión o muerte en 11% (HR: 0.89).

Está otro estudio con Brigimadlina, de los que se espera resultados para tratar liposarcomas bien diferenciados y liposarcomas poco diferenciados, en donde se ha evidenciado reducción del tamaño del tumor, pero el problema sigue siendo los efectos citotóxicos en las plaquetas y en los precursores hematopoyéticos.

Un trabajo liderado por Judith Campisi destaca el impacto de los fármacos tipo nutlisin 3a (Un antagonista de p53-MDM2) detienen el ciclo celular en la fase G0/G1, promoviendo la quiescencia y senescencia celular. Esto es crucial, ya que el cuerpo reacciona vigorosamente ante las células envejecidas con una respuesta llamada SASP, que puede tener diferentes efectos en los tumores. El estudio demostró que los inhibidores MDM2 revierten la senescencia y la detención del ciclo celular en pacientes con sarcoma, sugiriendo una alternancia entre quiescencia y senescencia. Aunque no se observó una reducción significativa de los tumores, se logró estabilizar la enfermedad con una breve aplicación del fármaco, generando interrogantes sobre su mecanismo de acción y la resistencia inherente a estos tratamientos.

Las combinaciones de agentes citotóxicos y quimioterapia han surgido como una estrategia prometedora en el tratamiento del sarcoma, incluso cuando el efecto predominante es la disminución de la proliferación con un inhibidor de MDM2. Se ha observado que estas combinaciones pueden ser antagónicas y, por lo tanto, desafiantes, debido al índice terapéutico. Sin embargo, emergen datos que sugieren que, si se comprende el estado celular y se consideran cuidadosamente los agentes utilizados, estas combinaciones podrían ser beneficiosas al empujar a más células hacia la apoptosis. Inhibidores de MDM2 con agentes de reparación de daños en el ADN, con PARPi (CDK4/6) pueden cambiar la respuesta de los tumores hacia un estado apoptótico más favorable, lo que ofrece nuevas perspectivas sobre cómo combatir la resistencia y mejorar los resultados en el tratamiento de este tipo de tumores.