Enfortumab vedotin en combinación con Pembrolizumab: nuevo estándar en el tratamiento de 1ra línea de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico

Redactado por la Dra. Ángela Luna Meza

El carcinoma urotelial es un cáncer con un mal pronóstico y limitadas opciones terapéuticas. En la enfermedad avanzada o metastásica (LA/M) el estándar de tratamiento en primera línea ha sido QT basada en platinos desde los años 80 y el mantenimiento con avelumab ha mostrado beneficio solo en el subgrupo de pacientes que no progresan durante la primera línea de QT.

Enfortumab Vedotin (EV) es un conjugado de fármaco anticuerpo dirigido a la nectina-4 asociado a monometil auristatina e y pembrolizumab (P) un inhibidor de PD-1. La combinación había mostrado efectividad y obtenido aprobación en el tratamiento de pacientes con contraindicaciones para recibir tratamiento con cisplatino.

El estudio EV-302/KEYNOTE-A39 es un estudio fase 3, aleatorizado, no enmascarado, que evaluó la efectividad de EV+P comparado con QT en el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma urotelial LA/M.

En el estudio se incluyeron pacientes con elegibilidad para todos los medicamentos del protocolo, con TFG >= 30 ml/min y ECOG <=2. Los pacientes se aleatorizaron a recibir EV (hasta toxicidad o progresión) + P (máximo 35 ciclos) o QT con cisplatino o carboplatino + gemcitabina por máximo 6 ciclos. Para el grupo control se permitía mantenimiento con avelumab si eran elegibles (30.4% de los pacientes lo recibieron).

Se aleatorizaron 442 pacientes al brazo de EV+P y 444 al brazo de QT. La mediana de edad fue 69 años. En el grupo de intervención el 30.5% de los pacientes presentaban tumores del tracto urinario superior y 69% del tracto urinario inferior, el 54.3% eran elegibles a cisplatino, el 71.9% tenían metástasis viscerales, en el 58% se documentó expresión de PD-L1 por CPS >= 10 y el 42% restante CPS <10. Las características fueron balanceadas entre los dos grupos.

Para el momento de la fecha de corte de los datos (08 de agosto 2023), el 32.6% de los pacientes del brazo de intervención continuaban en tratamiento.

El estudio es positivo. En el desenlace primario el tratamiento con EV+P disminuyó el riesgo de progresión o muerte en un 55% comparado con QT [HR 0.45 (0.38 – 0.53)] . Mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) 12.5 meses (10.4 – 16.6) para EV + P contra 6.3 meses (6.2-6.5) para el grupo de QT. El tratamiento con EV+P también disminuyó el riesgo de muerte en un 53% [HR 0.47 (0.38 – 0.58)], con una mediana de supervivencia global (SG) de 31.5 (25.4 – NR) meses para EV+P y 16.1 meses (13.,9 – 18.3) para QT. El beneficio fue significativo en todos los subgrupos.

La tasa de respuesta objetiva (ORR) fue superior en el grupo de EV+P 67.7% (29.1% respuesta completa y 38.7% respuesta parcial) contra 44.4% en el grupo de QT (12.5% respuesta completa y 32% respuesta parcial).

En cuanto a seguridad, la incidencia de eventos adversos fue 97% para EV+P y 95.6% para QT. La toxicidad hematológica fue mucho más frecuente con QT (anemia 56.6%, neutropenia 41.6%, trombocitopenia 34.2%) que con EV+P (13.9%, 9.1% y 3.4% respectivamente). Los eventos adversos de interes para el grupo de EV+P fueron neuropatía periférica (50% vs 9.9%), prurito (39.8% vs 4.8%) e hipoglicemia (13% vs 0.7%).

El tratamiento con EV+P muestra beneficio en SG, SLP en el tratamiento de primera línea del carcinoma urotelial LA/M comparado con QT, con beneficio en todos los subgrupos, con un perfil de seguridad aceptable y representa un nuevo estándar de tratamiento.