Inhibidores de KRASG12C: resultados clínicos y del mundo real en el cáncer de pulmón no microcítico avanzado

Ya se tienen datos de los ensayos clínicos, ahora se tienen datos de los estudios de evidencia del mundo real.

El Dr Nicolás Girard, presentó datos del estudio fase 3 Codebreak200 que evaluó  sotorasib frente a docetaxel en 2L de tratamiento para pacientes con cáncer de pulmón no microcítica mutación KRASG12C que demostró beneficio en la supervivencia libre de progresión disminuyendo el riesgo de progresión o muerte en 34%, además, observando la diferencia en términos de SLP se puede evidenciar que esta se duplica un año más en la proporción de pacientes que no tuvieron progresión de la enfermedad del 10% con docetaxel al 25% con sotorasib. En cuanto a perfil de seguridad, las principales diferencias que se han visto es mientras con docetaxel se presenta  una toxicidad hematológica bien conocida con neutropenia, con sotorasib los eventos adversos más frecuentes son la diarrea y la elevación de transaminasas.

Ahora bien en el contexto de vida real los oncólogos se enfrentan a pacientes más expuestos a tratamientos previos, más frágiles y a partir de los datos del programa de acceso ampliado, tanto de EE.UU. como de Europa, Asia y Australia, se puede ver que La mediana de SLP oscila entre 4,88 meses y 6,7 meses y la mediana de SG entre 8,2 y 12 meses en el programa de acceso ampliado, mostrando que sotorasib es medicamento eficaz incluso en pacientes frágiles.

También se han llevado a cabo estudios en donde se disminuye la dosis de sotorasib en donde se evidencia que se tiene una diferencia en términos de eficacia, 33%

de tasa de respuesta con sotorasib dosis estándar frente a 25% tasa de respuesta con sotorasib a una dosis más baja, Y lo mismo para la supervivencia global, ligeramente inferior con una dosis baja y la seguridad fue comparable a excepción de los eventos gastrointestinales que  siguen siendo elevados con dosis altas de sotorasib.

Se vienen otros inhibidores de KRASG12C, de los cuales no se tienen datos definitivos como adagrasib, opnurasib, pero se conoce en el estudio fase 2 es que con adagrasib es la eficacia comparable, con tasa de respuesta en torno al 40%, tasa de control de la enfermedad en la gran mayoría de los pacientes y con medianas de SLP de 6,9 meses.

Lo que permite concluir que estas terapias tiene una rápida mejoría de los síntomas, control de carga de enfermedad y permiten duración de la respuesta bastante larga, además tienen beneficios en metástasis cerebrales, solo hay que recordar la hepatotoxicidad que este medicamento puede generar, que hay que hacer un estrecho seguimiento de los pacientes (evaluación semanal de ser posible de transaminasas), considerar corticoides cuando sea realmente necesario y optimizar la dosis cuando se requiera.

Por último, el Dr. Girard da a conocer dos estrategias fundamentales para el avance hacia la primera línea de tratamiento en el cáncer de pulmón de células pequeñas:

La primera estrategia que mencionó implica la combinación de sotorasib con una quimioterapia (QT) basada en platino, destacando la viabilidad y seguridad demostrada por estudios Codebreak 101, en donde se incluyó pacientes tanto de primera como de segunda línea, con resultados prometedores en términos de eficacia, con una tasa de respuesta del 65%. Esta estrategia se confirma en estudios japoneses como el estudio  WJOG Scarlet, con una tasa de respuesta del 90%. Estos resultados alentadores respaldan la continuación del ensayo de fase tres Codebreak 202, que enfrenta sotorasib más QT contra pembrolizumab más QT, con la expectativa de aleatorizar a 750 pacientes.

La segunda estrategia se centra en la combinación con inhibidores del punto de control inmunitario, como adagrasib más pembrolizumab, con una tasa de respuesta del 63% en pacientes con PDL1 alto, lo que sugiere una promisoria ruta a explorar en ensayos aleatorizados de fase dos y tres. Además, se están investigando combinaciones con otros inhibidores de KRASG12C, como divarasib u olomorazib, junto con la exploración de la inhibición dual dentro de la vía de señalización KRAS, integrando inhibidores SHP2.

Concluye que las investigaciones abren nuevas perspectivas para mejorar el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas, y se espera que la transición a la primera línea de tratamiento sea un paso significativo en esta dirección, generando un alto interés en la comunidad médica.