DESTINY-PanTumor02: Resultados primarios de eficacia y seguridad de Trastuzumab Deruxtecan en pacientes con tumores sólidos que expresan HER2

Por su actividad antitumoral T-DXd ha sido designado como terapia innovadora para pacientes con pocas opciones de tratamiento. Por esto el racional del estudio DESTINY-PanTumor02.

Diseño:

• Ensayo fase 2

• Etiqueta abierta

• Multicéntrico

• Evalúa su eficacia y seguridad en varios tumores HER2-positivos, mostrando respuestas duraderas y un perfil de seguridad consistente

• Siete cohortes de pacientes con diversos tipos de tumores excluyendo algunos cánceres específicos

Pacientes:

Criterios de inclusión

• > de 18 años

• Cánceres sólidos  localmente avanzados, irresecables o metastásicos (tracto biliar, vejiga, cervical, endometrial, ovárico, pancreático u otros)

• Progresaron después de ≥1 tratamiento sistémico

• No tenían opciones de tratamiento alternativas satisfactorias

• ECOG 0.1

• Tumores con sobreexpresión de HER2 con IHQ 3+ o 2+ confirmados localmente

• Al menos una lesión medible evaluada por el investigador según RECIST 1.1.

Criterios de exclusión

• Pacientes con cánceres sólidos de mama, colorrectales, gástricos y de pulmón no microcítico

• Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis no infecciosa que requería manejo con esteroides

Data:

• Entre el 7 de octubre de 2020 y el 7 de julio de 2022

• Un total de 268 pacientes con tumores sólidos que expresan HER2, De ellos, 267 (99.6%) pacientes recibieron al menos una dosis del tratamiento en estudio. Un paciente se retiró antes de recibir tratamiento.

• La edad media fue de 62 años (rango, 23-85 años).

• Los pacientes habían recibido una media de dos líneas de tratamiento previo. En todas las cohortes, el 40.8% había recibido ≥ tres líneas de tratamiento previo, y el 14.2% había recibido tratamiento previo con HER2 (trastuzumab [12.4%], pertuzumab [1.9%], zanidatamab [1.5%], trastuzumab emtansine [1.1%], trastuzumab duocarmazine [0.4%] y/o tucatinib [0.4%]).

• La otra cohorte de tumores incluía pacientes con cáncer de glándulas salivales (n = 19), neoplasia maligna de sitio primario desconocido (n = 5), enfermedad de Paget extramamaria (n = 3), melanoma cutáneo (n = 2), neoplasia de orofaringe (n = 2), carcinoma adenoides quístico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de labio y/o cavidad oral, adenocarcinoma esofágico, adenocarcinoma intestinal, adenocarcinoma apendicular, carcinoma de células escamosas esofágico, cáncer testicular y carcinoma vulvar (todos n = 1).

Tratamiento:

• T-DXd 5.4 mg/kg IV una vez cada 3 semanas

• Se realizaron escáneres RECIST en la selección y cada 6 semanas hasta la progresión documentada de la enfermedad o la retirada del consentimiento.

• El tratamiento continuó hasta la progresión documentada de la enfermedad (RECIST 1.1), la retirada del consentimiento o cuando se cumplieron los criterios de interrupción.

• Se permitieron interrupciones y/o reducciones de dosis y terapia de apoyo para toxicidad clínicamente significativa y/o inaceptable.

• En caso de sospecha de EPI/neumonitis, se interrumpió el tratamiento pendiente de evaluación, y todos los eventos se siguieron hasta su resolución (incluyendo después de la discontinuación), independientemente de la gravedad.

• Se inscribieron 111 pacientes con expresión de IHC 3+, 151 con expresión de IHC 2+ y cinco con expresión de IHC 1+. Según la prueba central, hubo 75 pacientes con expresión de IHC 3+, 125 con expresión de IHC 2+, 25 con expresión de IHC 11, 30 con expresión de IHC 0 y 12 pacientes con estado desconocido, debido a muestras no disponibles/no evaluables para la prueba central.

• En la fecha de corte de datos (8 de junio de 2023), la mediana de duración de seguimiento en todas las cohortes fue de 12.75 meses.

• 235 pacientes habían interrumpido el tratamiento (enfermedad progresiva [n = 167, 62.5%], cualquier evento adverso [n = 32, 12.0%], muerte durante el estudio [n = 18, 6.7%], decisión del paciente [n = 11, 4.1%], decisión del investigador [n = 4, 1.5%], desconocido [n = 2, 0.7%], pérdida de seguimiento [n = 1, 0.4%]), y 32 (12.0%) pacientes continuaron en tratamiento.

• La mediana de ciclos de tratamiento de 21 días para todos los pacientes fue de ocho.

Desenlaces:

Entre los 267 pacientes, 99 pacientes (37.1%; [IC del 95%, 31.3 a 43.2]) tuvieron una respuesta objetiva confirmada según la evaluación del investigador.

Las tasas de respuesta objetiva evaluadas por el investigador en todos los pacientes por cohorte fueron del 57.5% para endometrial (IC del 95%, 40.9 a 73.0), 50% para cervical (IC del 95%, 33.8 a 66.2), 45% para ovario (IC del 95%, 29.3 a 61.5), 39% para vejiga (IC del 95%, 24.2 a 55.5), 30% para otros tumores (IC del 95%, 16.6 a 46.5), 22% para tracto biliar (IC del 95%, 10.6 a 37.6), y 4% para pancreático (IC del 95%, 0.1 a 20.4).

En pacientes con expresión de IHC 3+ de HER2 confirmada centralmente (n = 75), las tasas de respuesta objetiva evaluadas por el investigador por cohorte fueron del 84.6% para endometrial (n = 13 [IC del 95%, 54.6 a 98.1]), 75% para cervical (n = 8 [IC del 95%, 34.9 a 96.8]), 63.6% para ovario (n = 11 [IC del 95%, 30.8 a 89.1]), 56.3% para vejiga (n = 16 [IC del 95%, 29.9 a 80.2]), 44.4% para otros tumores (n = 9 [IC del 95%, 13.7 a 78.8]), 56.3% para tracto biliar (n = 16 [IC del 95%, 29.9 a 80.2]), y 0% para cáncer pancreático (n = 2).

En la cohorte de cáncer pancreático, no se observó respuesta objetiva en los primeros 15 pacientes, y la cohorte se cerró para reclutamiento adicional de acuerdo con el criterio de futilidad preespecificado, momento en el cual se habían inscrito 25 pacientes.

Se observaron respuestas en pacientes que recibieron (n = 38; 36.8% [IC del 95%, 21.8 a 54.0]) o no recibieron (n = 227; 37.4% [IC del 95%, 31.1 a 44.1]) tratamiento previo con HER2. En todos los tipos de tumores, 100 pacientes (37.5% [IC del 95%, 31.6 a 43.6]) tuvieron una tasa de respuesta objetiva confirmada por revisión central independiente. Por cohorte, las tasas de respuesta objetiva confirmadas por revisión central independiente en todos los pacientes fueron del 57.5% para endometrial (IC del 95%, 40.9 a 73.0), 37.5% para cervical (IC del 95%, 22.7 a 54.2), 42.5% para ovario (IC del 95%, 27.0 a 59.1), 41.5% para vejiga (IC del 95%, 26.3 a 57.9), 35% para otros tumores (IC del 95%, 20.6 a 51.7), 26.8% para tracto biliar (IC del 95%, 14.2 a 42.9), y 12% para pancreático (IC del 95%, 2.5 a 31.2).

La mediana de la duración de tratamiento (DOR) evaluada por el investigador en todas las cohortes fue de 11.3 meses (IC del 95%, 9.6 a 17.8), variando desde 5.7 meses en la cohorte pancreática hasta 22.1 meses en la cohorte de otros tumores; la mediana de la DOR no se alcanzó en la cohorte de endometrio. En todos los subgrupos de HER2, la mediana DOR más larga fue en pacientes con IHC 3+ (22.1 meses [IC del 95%, 9.6 a no alcanzado]).

La mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador fue de 6.9 meses (IC del 95%, 5.6 a 8.0), variando desde 3.2 meses en la cohorte pancreática hasta 11.1 meses en la cohorte de endometrio. En todos los subgrupos de HER2, la mediana más larga de la SLP fue en pacientes con IHC 3+ (11.9 meses [IC del 95%, 8.2 a 13.0]).

En todas las cohortes, la mediana de la supervivencia global (SG) fue de 13.4 meses (IC del 95%, 11.9 a 15.5; madurez del 66%), variando desde 5.0 meses en la cohorte pancreática hasta 26.0 meses en la cohorte de endometrio. En todos los subgrupos de HER2, la mediana más larga de la SG fue en pacientes con IHC 3+ (21.1 meses [IC del 95%, 15.3 a 29.6]).

Seguridad:

Los eventos adversos (EAs) más comunes fueron:

• Náuseas (55.1%)

• Anemia (27.7%)

• Diarrea (25.8%)

• Vómito (24.7%)

• Fatiga (24.7%)

Los EAs relacionados con el medicamento de grado 3 o superior ocurrieron en 109 (40.8%) pacientes, siendo los más comunes:

• Neutropenia (10.9%)

• Anemia (10.9%).

Se presentaron EAs relacionados con el medicamento graves en 36 (13.5%) pacientes.

Los eventos adversos relacionados con el medicamento llevaron a la interrupción en 23 (8.6%) pacientes y a la reducción de dosis en 54 (20.2%) pacientes.

Los eventos adversos relacionados con el medicamento y los eventos adversos no relacionados con el medicamento que resultaron en muerte ocurrieron en cuatro (1.5%) y 19 (7.1%) pacientes, respectivamente.

Los eventos relacionados con el medicamento adjudicados de ILD/neumonitis ocurrieron en 28 (10.5%) pacientes, siendo la mayoría de bajo grado (grado 1, n = 7 [2.6%]; grado 2, n = 17 [6.4%]).

Hubo un evento (0.4%) de grado 3 y tres (1.1%) casos adjudicados de ILD/neumonitis relacionados con el medicamento fatales, uno en cada una de las cohortes de tracto biliar, endometrial y otros tumores.

Conclusión:

Este estudio sugiere que T-DXd muestra eficacia en varios tipos de tumores HER2-positivos, y plantea retos sobre su perfil de seguridad, especialmente en relación con eventos adversos graves como ILD/pneumonitis.