Decodificando el cáncer de ovario: Consenso en patología, biología molecular y manejo clínico

Aquí las conclusiones relevantes por temas:

Patología y biología molecular:

1. ¿Qué pruebas moleculares y genómicas deben realizarse al diagnóstico como marcadores pronósticos o predictivos para el carcinoma tubo-ovárico de alto grado?

• - Se prefiere una muestra quirúrgica adecuada o una biopsia guiada por imagen del tumor no tratado como muestra para el diagnóstico y la prueba molecular.

• - La muestra debe contener un número suficiente de células tumorales, preferiblemente el 30%.

• Se recomienda la prueba de BRCA-mut (germinativa y/o somática) al diagnóstico independientemente del estadio.

• Fomentar en el entorno de investigación la prueba para mutaciones en genes de recombinación homóloga no BRCA,

• Se recomiendan pruebas de inestabilidad genómica en pacientes con carcinoma tubo-ovárico no mucinoso de alto grado tipo BRCA salvaje (wt) estadio III-IV de la FIGO al diagnóstico.

• Debe utilizarse una prueba de inestabilidad genómica validada clínicamente en grandes cohortes o preferiblemente en ensayos de fase III.

• No existen marcadores predictivos validados de resistencia primaria al platino o iPARP al diagnóstico y no se puede recomendar ninguno en la actualidad.

• No se puede recomendar el tamizaje de la población general para el carcinoma tubo-ovárico porque no reduce las muertes por cáncer.

• CA-125 con o sin HE4 no debe usarse solo para diferenciar entre tumores ováricos benignos, borderline y malignos.

2. ¿Cuál es el papel de los biomarcadores circulantes y tisulares durante el tratamiento y el seguimiento?

• Se puede discutir con el paciente el monitoreo rutinario del CA-125 después de completar la primera línea de quimioterapia (QT)

• El CA-125 KELIM calculado utilizando CA-125 longitudinal durante los primeros 100 días de tratamiento puede considerarse como una prueba de este marcador.

• Recomendar en procesos investigativos el monitoreo rutinario de ctDNA y células tumorales circulantes.

• Se puede considerar la prueba de ctDNA para mutaciones revertidas en pacientes con carcinoma tubo-ovárico mutado en BRCA tratado con al menos una línea de platino y elegibles para tratamiento con iPARP.

• El puntaje de respuesta a la QT ((ChT)) en la cirugía citoreductiva (ICS) en una muestra omental o anexial proporciona información pronóstica y se recomienda.

• Se puede considerar la prueba de una mutación revertida en muestras tumorales en la recaída en tumores mutados en BRCA.

3. ¿Cómo se debe diferenciar carcinoma seroso de bajo grado (LGSC) y el carcinoma seroso de alto grado (HGSC)?

• Estos tumores deben considerarse como dos neoplasias distintas con morfología, eventos moleculares subyacentes y comportamientos diferentes y no representan diferentes grados del mismo tipo de tumor

• En casos con morfología sugestiva de LGSC pero con expresión aberrante de la proteína p53 y/o mutación TP53, se recomienda clasificar el tumor como HGSC

• Se recomienda la tinción para la proteína del tumor de Wilms (WT-1) cuando el origen primario de HGSC (anexial vs uterino) no esté claro.

• Los resultados de la IHC de p53 deben reportarse como 'wt o normal' o 'tipo de mutación o aberrante' en lugar de positivo o negativo

• Como mínimo, se deben realizar las pruebas de tinción de PAX8, receptor de estrógeno, WT-1 y p53 en biopsias diagnósticas con sospecha morfológica de LGSC o HGSC [IV, A].

• Se puede considerar la prueba del estado de HER2 en el carcinoma mucinoso para identificar pacientes que puedan beneficiarse de estrategias dirigidas a HER2  y la

• La prueba del estado mutacional de KRAS y BRAF en LGSC para identificar pacientes que puedan beneficiarse de estrategias dirigidas.

4. Papel de la clasificación molecular en el Carcinoma endometrioide de alto grado (EC) y carcinoma de células claras (CCC)

• Se puede considerar una clasificación molecular basada en TCGA, como se utiliza para los carcinomas endometriales, para estratificar el EC ovárico

• No se recomiendan marcadores moleculares para pronostico en el CCC ovárico

• Se recomienda la tinción de MMR de ADN y/o pruebas de inestabilidad de microsatélites (MSI) en el EC y CCC ováricos.

Enfermedad en etapa temprana y masa pélvica en el embarazo

5. ¿Como debe ser el abordaje de las pacientes con masa anexiales y en embarazo?

• Evaluar a todas las pacientes con masas anexiales sospechosas durante el embarazo en un centro de referencia especializado

• La ecografía realizada por un experto es el procedimiento de imagen de primera

• La resonancia magnética como una prueba de segunda línea para la caracterización de masas ováricas indeterminadas

• No usar rutinariamente la gonadotropina coriónica humana beta y la alfafetoproteína durante el embarazo

• Hacer un enfoque quirúrgico proactivo según la edad gestacional en casos de alto riesgo de malignidad durante el embarazo

• Cuando sea necesario, la QT basada en platino puede ser usada a la misma dosis que en mujeres no embarazadas como QT estándar después del primer trimestre del embarazo

• Paclitaxel también puede administrarse a mujeres embarazadas

• Se deben serguir en unidades de alto riesgo obstétrico las pacientes embarazadas que reciben QT

6. ¿Cómo se debe manejar una masa anexial en mujeres que desean conservar su fertilidad?

• Se debe discutir la opción de cirugía para preservar la fertilidad en pacientes jóvenes con carcinoma ovárico en etapa temprana

• Las mujeres con carcinoma ovárico que desean preservar su fertilidad deben ser atendidas en una clínica de oncofertilidad

• Hacer una evaluación subjetiva de la masa anexial por un experto en ecografía. Si no está disponible, se recomienda el modelo ADNEX del IOTA en combinación con CA-125 para diferenciar entre masas benignas, borderline, carcinoma ovárico en etapa temprana o avanzada y carcinomas secundarios en mujeres jóvenes

• Considerar la salpingo-ooforectomía unilateral con estadificación quirúrgica en pacientes jóvenes con una malignidad aparentemente confinada al ovario

• La cirugía mínimamente invasiva que evita la ruptura del tumor es un enfoque aceptable

• No realizar biopsia del ovario no afectado a menos que haya sospecha de compromiso

• Se recomienda la criopreservación de gametos en lugar de tejido ovárico

7. Cómo se debe manejar el EC, CCC y los carcinomas tubo-ováricos mucinosos de alto riesgo en etapas I-II

• Quirugico: Se recomienda la resección quirúrgica completa, incluyendo histerectomía abdominal total, salpingo-ooforectomía bilateral, omentectomía, disección sistemática de ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos, biopsias peritoneales y análisis citológico para el carcinoma endometrioide

• Quimioterapia Adyuvante (ChT):

1. Se debe ofrecer quimioterapia adyuvante a base de platino

2. Para los CCC en estadio IA o IB adecuadamente clasificados, se puede omitir la quimioterapia adyuvante.

3. Considerarla en pacientes con CCC en estadio IC1, IC2, IC3 y II, carcinoma ovárico mucinoso de alto riesgo en estadios I-II.

8. ¿Cómo deben manejarse los tumores serosos borderline ováricos con implantes peritoneales?

• Realizar una revisión histológica de las muestras, especialmente el análisis de los implantes, por parte de un patólogo experto debido a la complejidad de las características patológicas.

• Las mujeres con tumores serosos borderline ováricos en etapa II-III deben ser atendidas en un centro especializado para garantizar una atención completa y experta.

• Es crucial distinguir entre los implantes invasivos y no invasivos para el manejo posterior, ya que el pronóstico varía significativamente entre estos dos tipos.

• Se recomienda la resección quirúrgica de la enfermedad peritoneal y omental para diferenciar entre implantes invasivos y no invasivos, lo que ayuda a determinar la estrategia de manejo adecuada.

9. ¿Cómo se debe manejar el LGSC en etapa temprana con implantes peritoneales no invasivos?

• El procedimiento de tratamiento estándar implica la eliminación completa de todos los implantes peritoneales, combinado con la estadificación peritoneal.

• Los ganglios linfáticos agrandados o sospechosos deben ser removidos, pero no es necesaria una linfadenectomía sistemática de rutina.

• La QT adyuvante puede considerarse en etapa II, aunque faltan datos aleatorizados sobre su eficacia.

•  Después de la QT, se podría considerar el tratamiento endocrino para el LGSC en etapa II, proporcionando un enfoque terapéutico alternativo.

10. ¿Cómo se debe manejar el STIC incidental o el HGSC microscópico?

• El HGSC microscópico debe manejarse como HGSC, reconociendo el potencial de estas lesiones como fuente de HGSC peritoneal.

• Se recomienda la utilización del protocolo SEE-FIM en salpingooforectomías bilaterales para reducción de riesgo (RRBSO) y en casos en los que exista duda sobre el origen del carcinoma.

• Se sugiere el examen microscópico de toda la fimbria en condiciones benignas para asegurar una evaluación integral.

• Es necesario hacer una estadificación del peritoneo en casos de STIC, y se debe considerar la reestadificación, preferiblemente a través de procedimientos mínimamente invasivos.

• Se debe considerar la histerectomía en casos de STIC, especialmente en pacientes con una mutación BRCA1 en la línea germinal.

• Hacer el muestreo endometrial si se preserva el útero en pacientes con una mutación BRCA1 en la línea germinal.

• No se recomienda la linfadenectomía y no se recomienda la QT adyuvante en STIC estadificados quirúrgicamente.

• Las pruebas de mutaciones BRCA1/2 en la línea germinal y otros genes hereditarios de alta penetrancia son obligatorias en casos de STIC.

Etapa avanzada (incluidos pacientes mayores/débiles)

11. ¿Cómo se deben seleccionar los pacientes con carcinoma tubo-ovárico avanzado para la cirugía citoreductora primaria?

• Los pacientes deben ser evaluados para la cirugía citoreductora primaria (PCS) o la QT neoadyuvante (NACT) en centros acreditados de cáncer de ovario por un equipo multidisciplinario.

• La PCS es la opción preferida si parece alcanzable la resección completa, especialmente en pacientes con HGSC y si se puede lograr una enfermedad residual <1 cm en pacientes LGSC.

• La NACT con cirugía citoreductora intervalo (ICS) es una alternativa válida para pacientes con baja probabilidad de resección completa inicial o que son malos candidatos quirúrgicos debido a condiciones médicas.

• La tomografía computarizada con contraste, la resonancia magnética y la tomografía por emisión de positrones con tomografía computarizada (PET-TC) con informes radiológicos estructurados son opciones para la evaluación inicial. El ultrasonido puede utilizarse para evaluar la extensión del tumor y la resecabilidad.

• Los pacientes deben someterse a una evaluación médica para la cirugía basada en criterios claramente definidos, que incluyen la evaluación por un especialista en oncología ginecológica y la documentación de los puntajes del Grupo Oncológico Cooperativo del Este y la Sociedad Americana de Anestesiología.

• Se debe proporcionar una amplia discusión sobre los riesgos y beneficios de la cirugía a los pacientes, describiendo las posibles complicaciones perioperatorias.

• No se recomienda la linfadenectomía sistemática para pacientes con resección completa de la enfermedad peritoneal y ganglios linfáticos no sospechosos tanto en la imagen preoperatoria como en la evaluación intraoperatoria. Los ganglios linfáticos sospechosos o agrandados deben ser removidos para lograr la resección completa.

• Se debe considerar la resección de metástasis hepáticas parenquimatosas aisladas para lograr la citoreducción completa.

12. ¿Cuál es el papel de la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) en el carcinoma tubo-ovárico recién diagnosticado?

A pesar de que un ensayo prospectivo de HIPEC mostró una mejora en la supervivencia libre de recurrencia y la supervivencia global para pacientes con carcinoma tubo-ovárico en estadio III de la FIGO que recibieron HIPEC en la cirugía citoreductora intervalo (ICS), existe un considerable debate y opiniones divergentes entre los expertos con respecto a su uso. La falta de consenso entre los participantes indica la incertidumbre actual en torno a la incorporación de la HIPEC en los protocolos de tratamiento para el carcinoma tubo-ovárico recién diagnosticado. Se necesitan más investigaciones y discusiones para establecer pautas y recomendaciones claras en esta área.

13. ¿Qué pacientes deben recibir bevacizumab, terapia de mantenimiento con iPARP o la combinación de iPARP con bevacizumab y por cuánto tiempo?

Adaptar el tratamiento en función de los factores tumorales, del paciente y de la enfermedad.

Considerar el uso de bevacizumab con QT y como terapia de mantenimiento independientemente de los biomarcadores durante 15 meses.

Tratar el carcinosarcoma como carcinoma seroso de alto grado.

En los LGSC utilizar paclitaxel-carboplatino con o sin bevacizumab. La terapia endocrina después de la QT es una opción para estadio III y IV.

Utilizar inhibidores de PARP con o sin bevacizumab para aquellos con respuesta completa / parcial / sin evidencia de enfermedad después de quimioterapia basada en platino en mutaciones BRCA o Pacientes GIS-Positivos

Ofrecer QT basada en platino con bevacizumab seguida de mantenimiento con bevacizumab o platino seguida de niraparib o rucaparib si hay respuesta completa / parcial / sin evidencia de enfermedad en Pacientes sin mutaciones BRCA y GIS-negativos

Opciones similares a las anteriores para pacientes con estado GIS desconocido.

Olaparib, rucaparib (con o sin bevacizumab) y niraparib se recomiendan durante 2 a 3 años en pacientes con respuesta completa / parcial / sin evidencia de enfermedad después de quimioterapia basada en platino.

14. ¿Cómo deben investigarse y tratarse los pacientes mayores/frágiles con carcinoma tubo-ovárico?

• Los pacientes no deben ser excluidos de procedimientos diagnósticos, ensayos clínicos o tratamientos específicos basados únicamente en la edad cronológica.

• Se debe evaluar la vulnerabilidad en pacientes de 70 años o más, o en cualquier edad con al menos dos comorbilidades, preferiblemente con el apoyo de un especialista geriátrico. Esta evaluación debe centrarse en varios aspectos del funcionamiento del paciente, la nutrición, el bienestar psicológico, las comorbilidades y los medicamentos.

• Siempre que sea posible, se recomienda la cirugía completa primaria, considerando la vulnerabilidad, la complejidad de la cirugía y la motivación del paciente.

• La NACT puede considerarse como una alternativa en pacientes con vulnerabilidad y enfermedad extensa.

• El régimen de QT estándar es paclitaxel-carboplatino cada 3 semanas. Sin embargo, el esquema de paclitaxel semanal continuo 60 mg/m2 más carboplatino AUC 2 puede proporcionar una mejor tolerabilidad y calidad de vida y puede considerarse como una opción alternativa.

• Cuando esté indicado, se deben ofrecer iPARP y/o bevacizumab a pacientes mayores, monitoreando cuidadosamente la toxicidad y los medicamentos concomitantes.

15. ¿Cuál es el papel de la cirugía en el carcinoma tubo-ovárico recurrente?

• Se debe evaluar en primera recidiva más de 6 meses después del final de la QT de primera línea basada en platino para una cirugía citoreductiva secundaria en un centro de oncología ginecológica con experiencia en cirugía de cáncer de ovario.

• Usar algoritmos validados prospectivamente como guía para identificar candidatos óptimos para la cirugía citoreductiva secundaria con resección completa del tumor.

• No se puede recomendar la NACT antes de la cirugía citoreductiva en la recurrencia fuera de los ensayos clínicos.

• No se recomienda la HIPEC en la cirugía citoreductiva para la enfermedad recurrente.

• La cirugía citoreductiva podría ofrecerse a pacientes con recurrencias subsiguientes en quienes parece factible una resección completa.

• En pacientes seleccionados, la cirugía paliativa para aliviar la obstrucción mecánica puede estar indicada después del fracaso de medidas conservadoras, con manejo dentro de un equipo multidisciplinario.

• La cirugía paliativa solo debe ofrecerse después de una cuidadosa consideración en pacientes con condiciones desfavorables, como enfermedad de progresión rápida sin más opciones sistémicas, obstrucción gástrica/superior del tracto gastrointestinal y obstrucción en varios niveles.

• Se deben considerar varias modalidades de tratamiento, como cirugía, radioterapia intralesional y ablación térmica, dentro de un equipo multidisciplinario para la recurrencia oligometastásica.

• Evaluar factores como el sitio de la recurrencia, el tiempo hasta la recurrencia, el número de lesiones, la morbilidad relacionada con el tratamiento, el estado funcional del paciente, el tipo de tratamientos de mantenimiento y las preferencias del paciente al decidir la modalidad de tratamiento para la recurrencia oligometastásica.

• Después del manejo tumoral ablación local/quirúrgico, se podría considerar la continuación del tratamiento de mantenimiento con el mismo régimen.

16. ¿Cuál es el papel de la terapia dirigida molecularmente en la enfermedad recurrente?

• Para pacientes con tumores mutados en BRCA: elegibles para platino sin uso previo de iPARP  o bevacizumab, se recomienda una combinación después de lograr una respuesta completa/parcial/sin evidencia de enfermedad (RC/RP/NED). El bevacizumab aún puede considerarse dependiendo de los síntomas del paciente y la respuesta a la QT

• Para pacientes con tumores tipo salvaje de BRCA (BRCA-wt) o Desconocidos:  elegibles para platino sin uso previo de IPARP o bevacizumab, se recomienda la terapia de mantenimiento con iPARPi (después de lograr RC/RP/NED) o bevacizumab. Se debe priorizar el bevacizumab agregado a la QT seguido de mantenimiento para pacientes que necesiten un control rápido de los síntomas.

• Uso Previo de Bevacizumab: Sin iPARP previo, se prefiere la QT a base de platino seguida de mantenimiento con iPARP después de lograr RC/RP/NED, independientemente de su estado BRCA y de deficiencia en la recombinación homóloga (HRD).

• Uso Previo de PARPi: sin bevacizumab previo, se recomienda una combinación basada en platino con bevacizumab seguida de mantenimiento. QT preferida en el entorno recurrente es carboplatino más doxorubicina pegilada liposomal (PLD).

• Monitoreo de Seguridad y Seguimiento:  Se recomienda un seguimiento oncológico de rutina, que incluya imágenes y/o CA-125 según la práctica local y después de discutir con el paciente.

• Duración del Mantenimiento con iPARP hasta la enfermedad progresiva o la toxicidad inaceptable.

17. ¿Cuál es el papel de los medicamentos no basados en platino y las opciones de cuidado de apoyo?

• Se deben considerar diversas opciones de manejo para pacientes que progresan en la terapia basada en platino o después de un breve intervalo sin tratamiento, que van desde la terapia sistémica con un solo agente no basado en platino hasta el cuidado de apoyo solo.

• Los pacientes deben ser incluidos en ensayos clínicos siempre que sea posible, ya que hay una necesidad significativa de opciones de tratamiento mejoradas en este contexto.

• Para pacientes que no han recibido bevacizumab previamente, se debe considerar la adición de este agente a paclitaxel semanal, doxorubicina liposomal pegilada (PLD) o topotecán. La combinación de paclitaxel semanal y bevacizumab es la opción preferida basada en análisis de subgrupos de ensayos clínicos.

• Se podría considerar la combinación de trabectedina y PLD en pacientes intolerantes al platino que han recaído después de 6 meses desde la última dosis de platino.

• Pacientes con recaída de CSBG deben ser considerados para el tratamiento con trametinib después de un fracaso del platino o para la terapia endocrina.

• Se recomienda la evaluación sistemática de la CdV y los síntomas durante el tratamiento para iniciar el cuidado de apoyo temprano y prevenir o mejorar los síntomas, la CdV y la supervivencia.

18. ¿Qué se recomienda con respecto a la evaluación de la calidad de vida (QoL) y los problemas de supervivencia, así como el seguimiento después del tratamiento?

La evaluación de la calidad de vida (QoL) y los síntomas mediante herramientas validadas podrían considerarse como parte del seguimiento rutinario en todos los pacientes con carcinoma de ovario.

Se recomienda un seguimiento a largo plazo para todos los pacientes con carcinoma de trompa y ovario por un médico con experiencia en el tratamiento y seguimiento de pacientes con cáncer ginecológico.

El consenso también enfatiza en la colaboración entre expertos para orientar el manejo integral de la enfermedad. Se recomienda terapia no basada en platino y cuidados de apoyo, además de considerar ensayos clínicos. La evaluación sistemática de calidad de vida y el seguimiento a largo plazo son fundamentales.