Rol de la inmunoterapia en el carcinoma urotelial (CU)

Caracterización basal del cáncer de vejiga (CV) invasivo en el microentorno, combinaciones de los inhibidores del punto de control (ICIs) y consideraciones futuras

A través de su charla, el Dr. William Kim, de la Universidad de Carolina del Norte, Estados Unidos, destacó que el CV presenta una alta carga tumoral mutacional, lo que favorece su sensibilidad a los ICIs. Junto con su equipo, analizó el microentorno tumoral del cáncer por subtipos: basales, luminales y uno denominado Claudin-low. Descubrieron que los subtipos basales y Claudin-low exhiben una expresión elevada de firmas génicas inmunes. Esto subraya la importancia de entender los subtipos de tumores inmunes, desérticos, excluidos e inflamados, contextualizando la relevancia del estroma.

En estudios como el IMvigor210, se evidenció que las infiltraciones de CD 8+ y la presencia de factor de crecimiento de fibroblastos beta (TGF-beta) en el tumor pueden predecir la respuesta al tezilizumab. El Checkmate 275, por su parte, reveló que pacientes con bajos niveles de expresión génica de células T tienen un peor pronóstico. Además, el estudio NABUCO, que combina Ipilimumab con Nivolumab, demostró que el TGF-beta era más alto en los no respondedores que en los respondedores.

Se resaltan ejemplos adicionales, como la combinación de Enfortumab vedotina más Pembrolizumab (EV+P), que involucra conceptos de muerte celular inmune. Asimismo, el uso de inhibidores FGFR junto con ICIs, como Erdafitinib + Cetrilumab (estudio NORSE), parece tener efectos positivos en el fenotipo inmunológico de los tumores papilares luminales al aumentar los CD8+.

El Dr. Kim concluye que comprender el microambiente y las poblaciones celulares tumorales del CV permite prever cómo actuarán no solo los ICIs, sino también la quimioterapia. Destaca que la respuesta de las células T está impulsada por antígenos, y es crucial considerar qué combinaciones pueden generar respuestas inmunológicas más robustas.

Secuenciación, emparejamiento, cambio y papel de la reexposición de los puntos de Control

En otro ámbito, el Dr. Peter H. O'Donnell, de la Universidad de Chicago, aborda tres temas relacionados con la gestión de la inmunoterapia en pacientes con progresión. Examina situaciones donde la inmunoterapia se suspendió durante la respuesta (caso Nivolumab adyuvante), el paciente progresó durante la respuesta (caso con inmunoterapia de mantenimiento) o hubo eventos tóxicos.

En el escenario de suspensión de la inmunoterapia, se presentan estudios como KEYNOTE 45 y 52, destacando que los pacientes expuestos a dos años de Pembrolizumab se beneficiaron, incluso con respuestas objetivas y completas al reanudar la inmunoterapia. Se evalúan también situaciones de resistencia intrínseca o debido al desgaste del efecto inmunoterapéutico al suspender el medicamento, utilizando estudios como AMBASSADOR (Pembrolizumab) y CheckMate 274 (Nivolumab).

En casos de suspensión por toxicidad, se observa que administrar segundos agentes después de la recuperación del primer evento adverso no resulta en nuevos eventos de inmunidad. A menudo, se consideran estrategias razonables para cambiar el tipo de agente, de un PD-1 a un PDL-1.

Finalmente, en pacientes que progresan durante la inmunoterapia, se plantean preguntas sobre la ubicación de la progresión, la posibilidad de usar radiación para controlar una progresión oligometastásica, cambiar el agente de inmunoterapia o introducir un curso corto de agente citotóxico antes de reanudar la inmunoterapia de mantenimiento.

¿Qué pueden enseñar otros tumores sobre las implicaciones prácticas de los ICIs en el CV ?

El Dr. Sumanta Kumar Pal, del City of Hope, ofrece valiosas enseñanzas sobre el tratamiento del CV al considerar experiencias en otros tumores:

Énfasis en la Terapia Neoadyuvante:

Subraya que la terapia neoadyuvante puede ser más beneficiosa que la adyuvante, utilizando ejemplos como el estudio SWOG 1801 en melanoma. Destaca la importancia de no solo cuánto tratamiento se administra, sino también cuándo se administra.

Invita a evaluar a los pacientes por mutaciones, aplicando lecciones aprendidas de otros estudios, como KEYNOTE 671 en cáncer de pulmón, donde se evidencia una mejora significativa en la supervivencia global mediante un esquema de tratamiento específico.

Emparejamiento óptimo y combinaciones racionales:

Presentó el estudio CONTACT-03 en carcinoma de células renales metastásico para explorar la combinación de cabozantinib y atezolizumab, señalando la falta de beneficio significativo con la adición de atezolizumab después del uso de ICIs.

Destaca resultados prometedores de estudios como TROPHY-U-01 y ECOG-ACRIN, que investigan terapias combinadas como sacituzumab con o sin pembrolizumab, instando a entender más allá de la inmunoterapia adyuvante en el CU.

Monitoreo Digital de Síntomas y Calidad de Vida:

Reflexiona sobre el ensayo STAR, que demostró beneficios en supervivencia al implementar monitoreo digital de síntomas en pacientes con cáncer metastásico de varios tipos, incluyendo cáncer de vejiga.

Propone la posibilidad de estudios que comparen el monitoreo remoto con la atención habitual, especialmente en el contexto del estudio EV-302, donde la toxicidad asociada a la terapia afectó a un considerable porcentaje de pacientes.

Los tres expositores concluyen llamando la atención en la necesidad de continuar haciendo un enfoque cuidadoso y personalizado para mejorar los resultados en el tratamiento del carcinoma urotelial.