Amplificación de NECTIN4: predictor de respuesta al enfortumab vedotin en cáncer urotelial metastásico

Los datos que se descargaron fueron las variantes en el número de copias (CNVs), la secuenciación del transcriptoma y las matrices de proteínas de el Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) a través de cBioPortal y Xena para un análisis pan-cáncer y específico de cáncer de vejiga, respectivamente. Las CNV se calcularon utilizando GISTIC 2.0.

Se realizó una revisión retrospectiva de los registros médicos de 108 pacientes tratados con EV para mUC. La respuesta al tratamiento se evaluó según RECIST v.1.1, mientras que la supervivencia libre de progresión (SLP) se definió desde el inicio del EV hasta la progresión radiológica o clínica. Se requirió tejido representativo fijado en formalina e incrustado en parafina (FFPE) del tumor primario (PRIM; resección transuretral de la vejiga [TURB], cistectomía o nefroureterectomía) y / o tejido metastásico (MET) para su inclusión en nuestro estudio exploratorio de biomarcadores.

La relación NECTIN4/CEN1 se calculó, con ≥2.0 indicando amplificación de NECTIN4. Valores <2.0 se consideraron no amplificados. Los tumores con ≥4 copias de NECTIN4 por núcleo, pero relación <2.0, fueron polisómicos, correlacionados con respuesta a EV.

Se llevó a cabo un ensayo de FISH de NECTIN4 para examinar las CNVs de NECTIN4. Veintiocho de 108 muestras de mUC tratadas con EV mostraron amplificaciones de NECTIN4 (26%), similar a la frecuencia en la cohorte mUC no tratada con EV (26%). En TCGA-BLCA, la amplificación de NECTIN4 se correlacionó significativamente con la edad avanzada. Además, las CNVs de NECTIN4 se correlacionaron con una expresión mejorada de NECTIN4 membranoso y se mantuvieron estables en la mayoría de los tejidos tumorales emparejados de PRIM y MET.

El 96% de los pacientes con amplificación de NECTIN4 mostraron una respuesta objetiva (82%; respuesta parcial [RP] y 14% respuesta completa [RC], una paciente enfermedad estable [SD]) como mejor respuesta global (BOR) en comparación con el 32% (incluido un 3% con RC) de los tumores no amplificados de NECTIN4. 

La tasa de supervivencia fue del 90% a los 12 meses y una mediana de SG (mSG) no alcanzada en comparación con el 41% de supervivencia a los 12 meses y una mSG de 8.8 meses para los tumores no amplificados de NECTIN4.  El estado de amplificación de NECTIN4 condujo a una reducción del riesgo de muerte del 92% en comparación con los tumores no amplificados de NECTIN4 (HR: 0.08).

También se investigó si los cambios en las copias génicas en los polisomas (≥4.0 copias) sin calificar para una amplificación (relación NECTIN4/CEN1 <2.0) se correlacionaron con la respuesta a EV. Cinco de ocho tumores de polisomas mostraron control de la enfermedad >6 meses.

La prevalencia más alta de amplificaciones de NECTIN4 se encontró en el cáncer de vejiga (BLCA, 17%), colangiocarcinoma (CHOL, 14%), carcinoma hepatocelular (LIHC, 12%), cáncer de mama (BRCA, 9%) y adenocarcinoma de pulmón (LUAD, 7%). En BLCA, BRCA y LUAD, donde EV está aprobado o en desarrollo clínico avanzado, las amplificaciones de NECTIN4 se asociaron con un aumento en la expresión de ARNm de NECTIN4.

El estudio concluye que la selección de terapias basadas en biomarcadores es esencial para guiar el tratamiento óptimo de pacientes con cáncer de vejiga. Considerar las amplificaciones de NECTIN4, biomarcador predictivo simple, valioso y fácil, como predictores podría racionalizar el desarrollo de medicamentos como EV, mejorando los resultados en un amplio espectro de cánceres sólidos, como mama y pulmón.