AEGEAN: Durvalumab perioperatorio para el cáncer de pulmón no microcítico resecable

Diseño:

Ensayo fase 3, internacional, doble ciego y controlado con placebo, para investigar la eficacia y seguridad de durvalumab neoadyuvante y adyuvante + QT adyuvante vs QT neoadyuvante sola en adultos con CPCNP resecable.

Pacientes:

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico documentado histológica o citológicamente de CPCNP resecable (estadio IIA a IIIB [N2])

• Estadificación mediastínica de los ganglios linfáticos realizada de manera patológica a discreción del investigador

• > de 18 años

• Candidatos a cirugía planificada con lobectomía, resección de manga o bilobectomía.

• ECOG 0 a 1)

• Expectativa de vida al menos de 12 semanas

• Estado documentado de PD-L1 del tumor

• Presencia de al menos una lesión que calificara como objetivo según RECIST

Criterios de exclusión:

• Exposición previa a anticuerpos anti-PD-L1, anti-PD-1 o anti-CTLA-4

• Enfermedad intercurrente no controlada

• Diagnóstico de patologías autoinmunes

• Antecedente de resecciones sublobares

• Tumores T4 por cualquier motivo que no fuera el tamaño (>7 cm), cuya cirugía planeada era una neumonectomía

• Mutación de EGFR o translocación de ALK

Data:

Entre el 2 de enero de 2019 y el 19 de abril de 2022, un total de 802 pacientes fueron asignados al azar para recibir durvalumab (400) o placebo (402), representando la población de intención de tratamiento (IT).

El promedio de edad fue 65 años, 85,5% de los pacientes reportaban tabaquismo activo o previo, más del 70% presentaban enfermedad estadio III y el 49,5% compromiso nodal N2.

Aproximadamente el 81% de los pacientes en cada grupo en la población IT se sometieron a cirugía. 

En total el 77.6% de los pacientes en el grupo de durvalumab y el 76.7% de los pacientes en el grupo de placebo completaron la cirugía (es decir, cirugía torácica con intención curativa que fue considerada completada por el investigador), entre los cuales una proporción ligeramente mayor de pacientes en el grupo de durvalumab que en el grupo de placebo tuvo una resección R0 (94.7% vs. 91.3%); el 4.2% de los pacientes en el grupo de durvalumab tuvo una resección R1 en comparación con el 7.7% de los pacientes en el grupo de placebo.

Tratamiento:

Todos los pacientes recibieron 4 ciclos de QT basada en platino + aleatorizados a recibir durvalumab dosis fija 1500 mg o placebo administrados IV c/3 semanas, seguido de cirugía.

Después de la cirugía, los pacientes continuaron recibiendo durvalumab o placebo IV c/4 semanas hasta completar 12 ciclos.

La aleatorización se estratificó según el estadio de la enfermedad (II o III) y la expresión de PD-L1 (<1% o ≥1%).

La cirugía planeada no se podía realizar más de 40 días después de la administración de la última dosis de tratamiento neoadyuvante.

El inicio del tratamiento adyuvante debía ser programado tan pronto como fuera clínicamente posible y dentro de las 10 semanas después de la cirugía o dentro de las 3 semanas después de la finalización de la radioterapia (RT) postoperatoria, que se permitía si estaba indicada y de acuerdo con las pautas locales, además debía comenzar dentro de las 8 semanas después de la cirugía.

Para ser elegibles y recibir durvalumab o placebo en el tratamiento adyuvante, los pacientes debían haber tenido un margen de resección de R0 o R1 después de la cirugía y debían tener una tomografía después de la cirugía antes de que comenzara el tratamiento adyuvante.

Desenlace 1rio:

Con una madurez de datos del 31.9%, la supervivencia libre de eventos (SLE) en la población de IT fue significativamente más larga en el grupo de durvalumab que en el grupo de placebo. La razón de riesgos estratificada para la progresión de la enfermedad, recurrencia o muerte fue de 0.68 (IC 95%, 0.53 a 0.88; P = 0.004).

El beneficio de la SLE con durvalumab en comparación con el placebo se mantuvo en la mayoría de los subgrupos pre especificados al inicio.

Por otra parte, la respuesta patológica completa se observó en una proporción más alta de pacientes en el grupo de durvalumab (17.2%; IC del 95%, 13.5 a 21.5) que en el grupo de placebo (4.3%; IC del 95%, 2.5 a 6.9).

Desenlace 2rio:

La regresión patológica en el tumor primario fue mayor en general en el grupo de durvalumab que en el grupo de placebo. La tasa de respuesta objetiva evaluada de forma independiente antes de la cirugía fue de 56.3% (IC del 95%, 51 a 61.4) en el grupo de durvalumab y del 38% (IC del 95%, 33 a 43.1) en el grupo de placebo.

Seguridad:

Los eventos adversos de cualquier causa ocurrieron en el 96.5% de los pacientes que recibieron durvalumab y en el 94.7% de los pacientes que recibieron placebo.

Los eventos adversos posiblemente relacionados con durvalumab, QT o placebo ocurrieron en el 86.8% de los pacientes en el grupo de durvalumab y en el 80.7% de los pacientes en el grupo de placebo.

La incidencia de eventos adversos de cualquier causa de grado 3 o 4 fue similar en los dos grupos (42.4% en el grupo de durvalumab y 43.2% en el grupo de placebo, con el 32.2% y el 36.2% de los pacientes en los respectivos grupos que tuvieron tales eventos durante la fase de tratamiento neoadyuvante). La incidencia de eventos adversos de grado 3 o 4 relacionados posiblemente con cualquier tratamiento del ensayo o placebo también fue similar en los dos grupos (32.4% y 32.9%).

Los eventos adversos con un desenlace de muerte posiblemente relacionados con cualquier tratamiento del ensayo o placebo fueron raros, con ocurrencias en el 1.7% de los pacientes en el grupo de durvalumab y el 0.5% de aquellos en el grupo de placebo.

Los eventos adversos más comunes de cualquier causa reflejaron en gran medida el perfil de seguridad de los agentes de quimioterapia utilizados en el ensayo y la incidencia de los eventos adversos más comunes fue en gran medida similar en ambos grupos.

Los eventos adversos mediados por el sistema inmunológico de cualquier grado se informaron en el 23.7% de los pacientes que recibieron durvalumab y en el 9.3% de los pacientes que recibieron placebo. La neumonitis mediada por el sistema inmunológico de cualquier grado se informó en el 3.7% de los pacientes en el grupo de durvalumab y en el 1.8% de los pacientes en el grupo de placebo; la neumonitis mediada por el sistema inmunológico de grado 3 o 4 se informó en el 1.2% y el 1%, respectivamente.

Conclusión:

En pacientes con CPCNP resecable el tratamiento con durvalumab perioperatorio + QT neoadyuvante prolonga la supervivencia libre de eventos comparado con QT preoperatoria. Adicionalmente mejora la respuesta patológica completa y tiene un perfil de seguridad consistente con los perfiles de seguridad de agentes individuales.