Últimas novedades en terapia de precisión en colangiocarcinoma

El colangiocarcinoma es un tipo de cáncer maligno que se desarrolla en el tracto biliar, y se divide en tres subtipos según su ubicación anatómica: intrahepático (10-20% de todos los casos de colangiocarcinoma), perihiliar (50-60%) y distal (20-30%). Este tipo de cáncer representa alrededor del 3% de todas las neoplasias digestivas y su incidencia ha aumentado en los últimos años. 

La cirugía es eficaz en etapas tempranas, pero la mayoría de los casos se diagnostican en etapas avanzadas, lo que requiere tratamiento con quimioterapia. Sin embargo, la investigación en terapias de precisión, como la inmunoterapia y las terapias dirigidas, ofrece nuevas esperanzas en el tratamiento de esta enfermedad. A continuación, se mencionan algunas de las terapias y posibles objetivos futuros:

• Los inhibidores de FGFR2 son relevantes en aproximadamente el 10% de los casos de colangiocarcinoma. Medicamentos como Pemigatinib y Futibatinib han demostrado tasas de respuesta objetiva del 37% y 42%, respectivamente, con una supervivencia libre de progresión (SLP) de 7 y 9 meses. Actualmente, se están llevando a cabo estudios para comparar estos inhibidores de FGFR2 como tratamiento de primera línea en comparación con la quimioterapia. Además, se está investigando un nuevo inhibidor de segunda generación llamado RLY-4008, que ha mostrado tasas de respuesta objetiva del 52% en pacientes que no han recibido tratamiento previo y del 14% en aquellos que han sido tratados previamente.

• Las mutaciones de IDH1 se presentan en alrededor del 15% al 20% de los casos de colangiocarcinoma. Ivosidenib, ha demostrado reducir el riesgo de progresión o muerte en un 63% (HR 0.37%). Actualmente, se están estudiando nuevas moléculas que también apuntan a esta diana en ensayos de fase 1, como LY3410738, FT-2102 y HMPL-306.

• BRAFV600E: Las mutaciones de BRAF se observan en alrededor del 5% de los casos de colangiocarcinoma. Hasta ahora, se ha aprobado un tratamiento combinado que utiliza inhibidores de BRAF y MEK, como dabrafenib y trametinib, y ha demostrado tasas de respuesta objetiva del 51%, junto con una supervivencia libre de progresión (SLP) y una supervivencia global (SG) de 9 y 14 meses, respectivamente.

• NTRK and RET: Las alteraciones en TRK y las fusiones RET son poco comunes, pero ya existen tratamientos aprobados disponibles para ellas. Larotrectinib y entrectinib son opciones para las alteraciones en TRK, mientras que selpercatinib se utiliza para las fusiones RET.

• Inmunoterapia: Los inhibidores de puntos de control inmunitario desempeñan un papel fundamental en el tratamiento del colangiocarcinoma irresecable. En la primera línea, la combinación de durvalumab y pembrolizumab con gemcitabina y cisplatino ha demostrado reducir el riesgo de muerte en un 20% y 17%, respectivamente, en comparación con el placebo. Además, para los casos de inestabilidad de microsatélites alta (MSI-alta), que son poco comunes en el colangiocarcinoma, se ha aprobado el uso de pembrolizumab con resultados prometedores. También se considera pembrolizumab como una opción de tratamiento en tumores con alta carga mutacional. En cuanto a la utilidad de PD-L1 como biomarcador, su relevancia sigue siendo incierta, aunque varios estudios indican beneficios de la inmunoterapia en la supervivencia, independientemente de la expresión de PD-L1.

• La amplificación de HER2 ha demostrado ser un objetivo eficaz en varios tipos de tumores, como el cáncer de mama, esófago y colon. En el caso del colangiocarcinoma, los tratamientos dirigidos a HER2, como trastuzumab y pertuzumab, han mostrado tasas de respuesta objetiva del 23% y tasas de control de la enfermedad del 51%.

• MDM2-p53 and PARP Inhibitors: La sobreexpresión de MDM2 inhibe la función supresora tumoral de p53, y en respuesta a esto, se ha desarrollado el inhibidor MDM2 BI-907828. Además, los inhibidores de PARP que ya han sido aprobados para el tratamiento del cáncer de mama y ovario con mutaciones BRCA1/2, como se ve en los estudios NCT03212274 y NCT03878095, también están siendo investigados en el colangiocarcinoma. Estos avances ofrecen una luz de esperanza para los tumores que cuentan con opciones de tratamiento limitadas. 

La terapia de precisión basada en la identificación de perfiles moleculares específicos está permitiendo una rápida expansión de las opciones terapéuticas. El objetivo principal es alentar la participación de los pacientes en ensayos clínicos cuando estén disponibles, lo que a su vez contribuirá al desarrollo de nuevos medicamentos en esta área de tratamiento.