¿Hay beneficio clínico en cáncer de pulmón y deficiencia HLA con quimioinmunotetapia?

El estudio incluyó a 24 pacientes del ensayo clínico NADIM I, todos con cáncer de pulmón en estadio IIIA resecable que recibieron quimioinmunoterapia con nivolumab más quimioterapia antes de la cirugía. La cohorte se dividió en tumores HLA-DEF y HLA-PRO. Un 41.7% de los pacientes presentaba deficiencias en la expresión de HLA clase I al inicio del tratamiento.

El análisis inmunohistoquímico se realizó en muestras de tejido de estos pacientes, evaluando la expresión de HLA clase I mediante anticuerpos monoclonales y determinando las deficiencias en HLA-DEF. Se combinaron los resultados con técnicas de inmunofluorescencia para identificar infiltrados de células T, células citotóxicas y macrófagos, revelando diferencias significativas entre los dos tipos de tumores en su microambiente inmune basal.

La pérdida de heterocigosidad (LOH) en la región de HLA clase I en los cromosomas 6 y 15 se analizó utilizando arrays de polimorfismos de nucleótido único (SNP), destacando que los tumores con LOH tenían menor capacidad de presentar antígenos tumorales a las células T, lo que afectaba la respuesta inmune inicial y favorecía mecanismos de escape inmunitario.

En cuanto a la carga mutacional tumoral (TMB), los tumores HLA-DEF no mostraron diferencias significativas en TMB respecto a los tumores HLA-PRO. Sin embargo, se observó una menor expresión de PD-L1 en tumores HLA-DEF, lo que sugiere un microambiente tumoral menos inmunogénico en estos pacientes.

El uso de inmunofluorescencia multiplex en 11 muestras pretratamiento y 12 postratamiento permitió cuantificar las diferentes poblaciones celulares inmunes. Los tumores HLA-DEF presentaron menor densidad de células T citotóxicas (CD8+) y de células T reguladoras, con un infiltrado inmune más débil en comparación con los tumores HLA-PRO, que mostraron un mayor reclutamiento de células T.

La expresión de ARN en masa mediante secuenciación de ARN y transcriptómica espacial reveló que los tumores HLA-DEF con respuesta patológica completa presentaban infiltrados linfocitarios organizados en estructuras linfoides terciarias (TLS), destacando la importancia de estas estructuras en la respuesta inmunitaria efectiva.

Los resultados mostraron que la quimioinmunoterapia perioperatoria indujo tasas de respuesta completa patológica del 50% en tumores HLA-DEF y del 60% en tumores HLA-PRO. Las tasas de PFS a tres años fueron similares entre ambos grupos: 70% en HLA-DEF y 71.4% en HLA-PRO. Sin embargo, los pacientes HLA-PRO mostraron una mayor supervivencia global (OS) del 92.9% en comparación con el 70% en HLA-DEF.

Gráfico de PFS y OS. Tomada del artículo original

Las alteraciones inducidas por el tratamiento dependieron del estado de HLA. Los tumores HLA-PRO mostraron una reducción significativa en la expresión de PD-L1 en células tumorales y en el infiltrado inmune, mientras que los tumores HLA-DEF mantuvieron niveles bajos de PD-L1 tras el tratamiento.

El estudio concluye que la quimioinmunoterapia perioperatoria puede inducir una fuerte respuesta inmunitaria en pacientes con tumores HLA-DEF, destacando la importancia de las TLS y la acción de las células T en la resolución tumoral. Estos hallazgos subrayan el potencial de la quimioinmunoterapia para superar las barreras impuestas por la deficiencia en la presentación antigénica en tumores con deficiencia de HLA.