¿Es viable atacar el TGF-β para tratar cánceres gastrointestinales?

Carcinoma hepatocelular

El TGF-β se encuentra elevado en el carcinoma hepatocelular (CHC) y se asocia con progresión tumoral y resistencia a fármacos. Un ensayo fase 2 (LY2157299) estudió la eficacia y seguridad del galunisertibla, inhibidor de TGFβR1, en 149 pacientes con CHC que habían recibido sorafenib, demostrando que la monoterapia mejora la supervivencia global (SG) 16.8 meses frente a 7.3 meses en pacientes con niveles bajos de alfafetoproteína al inicio y con toxicidad manejable. Por otra parte, la combinación de galunisertib y sorafenib en un estudio de fase 2 mostró una mejora en la SG 18.8 meses con respecto a los resultados históricos con sorafenib, pero sin superar a IMbrave150 (atezolizumab/bevacizumab), además la toxicidad fue coherente con la monoterapia de cada fármaco. La combinación de galunisertib y ramucirumab no demostró eficacia notable.

Cáncer de páncreas

La vía del TGF-β suele estar desregulada en el cáncer de páncreas y se considera una posible diana. La combinación de gemcitabina/galunisertib en un estudio aleatorizado de primera línea aumentó la mediana de SG 8.9 meses frente a 7.1 meses en comparación con la monoterapia con gemcitabina, pero la modesta tasa de respuesta global (ORR) del 11% se queda corta en comparación con la ORR notificada con nab-paclitaxel/gemcitabina, que también incluyó a pacientes con un estado funcional ECOG 2. Por su parte, el galunisertib combinado con durvalumab mostró una eficacia limitada, con una ORR del 3.1%. Otros medicamentos han sido estudiados y aprobados por la FDA, como el  NIS793 y se está evaluando en el ensayo fase 3 daNIS-2 (NCT04935359) en combinación con gemcitabina y nab-paclitaxel, sin embargo, no se ha podido establecer su eficacia y seguridad.

Cánceres del tracto biliar

El TGF-β es una diana atractiva en los cánceres de vías biliares, ya que se ha asociado a invasión, metástasis y mal pronóstico en los pacientes. Medicamentos como el bintrafusp alfa es una proteína de fusión que actúa como una trampa del TGF-β e inhibe simultáneamente la activación de PD-1 en las células T, bloqueando los efectos inmunosupresores de ambas vías. En 159 pacientes con cánceres del tracto biliar refractarios a la quimioterapia, se observó una mediana de SG de 7.6 meses, una ORR del 10.7%, con respuestas duraderas y una toxicidad manejable, estos resultados son comparables a los del ensayo NIFTY (irinotecán liposomal) y mejores que los observados en el ensayo ABC-06 (FOLFOX).

Cáncer colorrectal

En el cáncer colorrectal (CCR), el potencial de bintrafusp alfa para superar la resistencia a los inhibidores de puntos de control se quedó corto, demostrando sólo una ORR del 3.1% en un estudio de fase 1 de 32 pacientes pretratados y estables en microsatélites (MSS). Por el contrario, vactosertib, un inhibidor de TGFβR1, combinado con pembrolizumab en 33 pacientes con CCR MSS tratados previamente, demostró una eficacia prometedora, con una tasa de respuesta oral del 15.2% y un perfil de seguridad favorable. Del mismo modo, galunisertib resultó prometedor cuando se añade a la quimiorradioterapia neoadyuvante en el cáncer de recto localmente avanzado, logrando una tasa de respuesta completa del 32%.

Neoplasias malignas gastroesofágicas

Bintrafusp alfa mostró una actividad clínica significativa en un estudio de fase 1, con una ORR del 20% en 30 pacientes con adenocarcinoma esofágico pretratado. En Asia se observó una eficacia comparable en 31 pacientes pretratados con adenocarcinoma gástrico, con una ORR del 22.6%. También fueron prometedores los resultados en pacientes con carcinoma esofágico de células escamosas, con una ORR del 10% y una mediana de SG de 11.9 meses.

Aunque el papel del TGF-β en la carcinogénesis de los tumores gastrointestinales ha sido estudiado desde 1980, sigue siendo una diana terapéutica difícil, debido a sus funciones pleiotrópicas y su comportamiento incierto, junto con su papel en la fisiología normal y el desarrollo del corazón, lo que da lugar a toxicidades en el objetivo. 

A pesar de esas dificultades lo que se puede concluir es que la inhibición del TGF-β es más eficaz en cánceres avanzados, contrarrestando los efectos pro tumorales dentro del microambiente tumoral, de ahí que resulte prometedora la identificación de un socio sinérgico adecuado, especialmente si se trata de inmunoterapia y se espera que el desarrollo de anticuerpos biespecíficos o triespecíficos pueda mejorar la eficacia del tratamiento.